En dosiseskalerende undersøgelse af CD19/CD22/BCMA CAR-T-terapi ved recidiverende eller refraktær B-celle non-Hodgkin-lymfom (NHL)

Nøgleinklusionskriterier:

• Patienter, der er diagnosticeret med recidiverende/refraktær B-celle non-Hodgkin lymfom, især

  • Diffust storcellet B-celle lymfom, ikke andet specificeret (DLBCL,NOS),
  • Primært mediastinalt stort B-cellet lymfom (PMBCL)
  • Transformation follikulært lymfom (TFL)
  • Højgradig B-celle lymfom (HGBCL)
  • Højkvalitets B-celle lymfom (HGBCL) med MYC (myelocytomatosis onkogen) og BCL2 (B-celle lymfom2) /BCL6 (B-celle lymfom6) omlejring

• Refraktære sygdomme defineres som en af ​​følgende

  • Intet svar på sidste behandlingslinje: i. Progressiv sygdom (PD) som bedste respons på seneste behandlingsregime; ii. Stabil sygdom (SD) som bedste respons på seneste behandlingsregime
  • Ikke kandidat til autolog stamcelletransplantation (ASCT) eller refraktær post-ASCT: i. Sygdomsprogression (PD) eller recidiverende ≤12 måneders ASCT (skal have biopsi bevist recidiv hos recidiverende individer) ii. Hvis salvage-terapi gives post-ASCT, må individet ikke have haft noget respons på eller haft tilbagefald efter den sidste behandlingslinje

• Individer skal have modtaget tilstrækkelig forudgående terapi, herunder som minimum:

  • anti-CD20 monoklonalt antistof, medmindre efterforsker fastslår, at tumor er CD20-negativ og
  • en antracyklinholdig kemoterapikur
• Immunhistokemisk farvning viser, at mindst to af B-celleoverfladereceptorantigen CD19, CD20, BCMA er positive (inklusive svage, medium og stærke positive)
• Mindst én målbar læsion under screeningen baseret på anbefalingen om indledende evaluering, stadie- og responsvurdering af Hodgkin og non-Hodgkin lymfom.
• Forventet levetid ≥ 12 uger
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1

• Tilstrækkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunktion defineret som:

  • Nyrefunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 øvre normalgrænse (ULN), eller eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 [eGFR(estimeret glomerulær filtrationshastighed)=186×alder^-0,203×SCr^-1,154（mg/dl）,hun×0,742]
  • Leverfunktion: i: Serum alanin aminotransferase (ALT)/aspartat aminotransferase (AST) ≤ 5 ULN og ii: total bilirubin ≤ 2 ULN, undtagen hos personer med Gilbert syndrom (hos patienter med Gilberts syndrom, dem med total bilirubin ≤ ULN og direkte 3 syndrom) bilirubin ≤ 1,5 ULN kan tilmeldes).iii: International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​ULN Pulmonal: Har minimumsniveauet af pulmonal reserve, defineret som ≤ CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) grad 1 dyspnø og SaO2 (iltmætning) ≥ 91 % på rumluft
  • Hjerte: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % bestemt ved ekkokardiogram (EKG) eller multigated acquisition scan (MUGA)

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, defineres som:

  • absolut neutrofiltal (ANC) ≥1 ×10^9/L
  • absolut lymfocyttal (ALC)≥ 0,5 × 10^9/L
  • Blodplader ≥50 × 109/L；
  • Hæmoglobulin ≥80 g/l; patienter med knoglemarvsinvolvering kan tilmeldes, hvis globulin>60 g/l
• Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige deltagere skal acceptere at bruge effektive svangerskabsforebyggende metoder, indtil ingen CAR-T-celler kan påvises ved PCR-test (polymerasekædereaktion).

Nøgleekskluderingskriterier:

• Personer, der har antiCD45- eller antiCD3-behandling
• Personer med påviselige cerebrospinalvæske maligne celler eller hjernemetastaser eller med en historie med primært eller sekundært CNS (centralnervesystem) lymfom, cerebrospinalvæske maligne celler eller hjernemetastaser
• Tilstedeværelse eller historie af CNS-lidelser såsom krampeanfald, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering
• Historie om allogen stamcelletransplantation

• Enhver af følgende situationer:

  • HBsAg/HBeAg positiv; HBeAb/HBcAb-positive og HBV(hepatitis B-virus) DNA-kopier over den nedre testgrænse;

• HCV (hepatitis C virus) RNA positiv
• HIV (humant immundefektvirus) positiv eller treponema pallidum positiv
• Tilstedeværelse af aktiv eller livstruende svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der er ukontrolleret eller kræver IV-antimikrobielle midler til behandling.
• Individers tilstedeværelse af ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller andre alvorlige/ukontrollerede sygdomme under screeningen (f. Ustabil eller ukompenseret åndedræts-, hjerte-, lever- eller nyresygdom)
• Tilstedeværelse af ukontrolleret arytmi med behandling
• Graviditet eller ammende kvinder

Andre protokoldefinerede inklusions-/eksklusionskriterier kan være gældende.