Präbiotika (getrocknete Pflaumen) und Immunfunktion bei postmenopausalen Frauen

Jedes Jahr erreichen in den USA schätzungsweise 2 Millionen Frauen (~6.000 Frauen täglich) das kritische Stadium der weiblichen Reproduktionsalterung, das als Menopause bekannt ist. Die Menopause ist gekennzeichnet durch das dauerhafte Ausbleiben der Menstruation und den Verlust der ovarian Follikelaktivität, verursacht durch den Rückgang von 17β-Estradiol (d.h. Östrogenmangel). Unter amerikanischen Frauen beträgt das mediane Alter der Menopause 51 Jahre [1]. Basierend auf einer aktuellen Lebenserwartung von 80,5 Jahren können Frauen in diesem Land erwarten, bis zu ein Drittel ihres Lebens in dieser postmenopausalen Phase zu verbringen.

Die Auswirkung von abnehmendem 17β-Estradiol auf die Immunzellfunktion, insbesondere einige T-Zell-Populationen, ist zum Fokus vieler Frauenforschungen geworden. Es ist allgemein anerkannt, dass Frauen nach der Menopause einen signifikanten Anstieg ihres Risikos für chronische Erkrankungen zeigen, einschließlich gynäkologischer und Brustkrebserkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Osteoporose. In Bezug auf die Knochengesundheit, die den Schwerpunkt der Arbeit unseres Labors darstellt, haben postmenopausale Frauen ein 4-mal höheres Frakturrisiko im Vergleich zu prämenopausalen Frauen (Alter 20-50 Jahre). Darüber hinaus wird 1 von 3 Frauen über 50 Jahren eine osteoporotische Fraktur erleiden. Der Rückgang von 17β-Estradiol, der mit der Menopause einhergeht, wird von immunologischen Veränderungen in CD4+ Effektor-T-Zellen begleitet, insbesondere einem Anstieg von T-Helferzellen, die das proinflammatorische Zytokin Interleukin-17 exprimieren (d.h. Th17-Zellen) im Verhältnis zu den immunsuppressiven T-regulatorischen (Treg) Zellen. Th17-Zellen sind hochpotente Förderer der Osteoklastogenese und beschleunigen die Knochenresorption, die bei Östrogenmangel auftritt. Im Gegensatz dazu ist die knochenprotektive Rolle von Tregs, von denen berichtet wird, dass sie bei Menopause entweder abnehmen oder unverändert bleiben, beim Menschen jenseits ihrer antientzündlichen Eigenschaften weniger klar. Folglich ist der Anstieg der Th17-Zellen der Hauptbestimmungsfaktor des veränderten Treg/Th17-Verhältnisses, das als Reaktion auf abnehmendes Östrogen berichtet wird und eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der postmenopausalen Osteoporose spielt.

Jüngste Erkenntnisse haben gezeigt, dass die Darmmikrobiota ein kritischer Regulator dieser osteoimmunologischen (d.h. T-Zell-) Antwort ist; somit etabliert sich die Darm-Knochen-Achse als ein vielversprechendes Ziel zur Verhinderung von östrogenmangelbedingtem Knochenverlust. Klinische Studien haben gezeigt, dass die Verwendung von Probiotika und Präbiotika zur Veränderung der Darmmikrobiota positive Effekte auf den Knochen- und Mineralstoffwechsel hat. In Tiermodellen der postmenopausalen Osteoporose erhöhen Probiotika und Präbiotika darmabgeleitete Metaboliten (z.B. kurzkettige Fettsäuren (SCFA)), programmieren tolerogenere oder antientzündliche Immunantworten und verhindern gleichzeitig Knochenverlust. Die umfangreiche Arbeit unseres Labors zu Backpflaumen und ihrer einzigartigen Fähigkeit, nicht nur Knochenverlust zu verhindern, sondern auch umzukehren, hat gezeigt, dass sie die T-Zell-Funktion ex vivo verbessert und sowohl ihre polyphenolischen als auch Kohlenhydratkomponenten zu ihrer präbiotischen Aktivität beitragen. Diese Erkenntnisse kombiniert mit starken Beweisen aus drei separaten klinischen Studien unterstützen die Fähigkeit von Backpflaumen, postmenopausalen Knochenverlust zu verhindern [1-3], und machen sie zu einem ausgezeichneten präbiotischen Kandidaten, um zu testen, ob diese darmvermittelten Veränderungen der Immunfunktion, die in Tiermodellen beobachtet wurden, auf menschliche Probanden übertragbar sind.

Zusätzlich zu altersbedingten Veränderungen des Östrogens könnten andere Faktoren, die die T-Zell-Biologie postmenopausaler Frauen beeinflussen (z.B. Vitamin-D-Status), ihr Osteoporoserisiko weiter verschärfen. Unter US-amerikanischen Frauen im Alter von 51-70 Jahren sind 28% vitamin-D-insuffizient und 10% vitamin-D-defizient gemäß den Richtlinien des Institute of Medicine. Obwohl Vitamin D für seine Rolle in der Skelettgesundheit bekannt ist, tauchen weiterhin Beweise für seine wichtigen extraskelettalen Funktionen auf. 1,25-(OH)2D3 hemmt gleichzeitig die proinflammatorische Th17-Zelle und erhöht die Anzahl und Funktion der antientzündlichen Treg-Zelle. Darüber hinaus wurde der Einfluss von Vitamin D auf die Immunfunktion kürzlich, wenn auch indirekt, mit der Darmmikrobiota in Verbindung gebracht. Daher könnten postmenopausale Frauen mit beeinträchtigtem Vitamin-D-Status einem noch größeren Risiko für T-Zell-vermittelte Pathologien (z.B. Autoimmunerkrankungen & Osteoporose) ausgesetzt sein, was weiter die Bedeutung der Zielsetzung der Darmmikrobiota unterstreicht.

Das Ziel dieser Studie ist zu verstehen, wie Nahrungsergänzung mit Backpflaumen, einem Lebensmittel mit präbiotischer Aktivität, T-Effektorzellen (d.h. Th17 & Treg) und ihre Funktion beeinflusst; und zu erforschen, ob der Vitamin-D-Status des Wirts diese Reaktion verändert. Die grundlegenden Fragen, die behandelt werden sollen, sind: 1) ob die Ergänzung der Ernährung mit Backpflaumen die Immunfunktion (d.h. T-Effektorzellen) beeinflusst; 2) ob die Ergebnisse unserer präklinischen Studien, die zeigen, dass die Darmmikrobiota ein Ziel zur Bekämpfung von T-Zell-Veränderungen im Zusammenhang mit Östrogenmangel ist, auf postmenopausale Frauen übertragbar sind; und 3) ob der Vitamin-D-Status des Wirts die Reaktion auf dieses Präbiotikum beeinflusst.

Um dies zu erreichen, werden wir gesunde postmenopausale Frauen im Alter von 60-75 Jahren rekrutieren, um an einer randomisierten Cross-Over-Kontrollstudie mit und ohne Backpflaumen teilzunehmen. Wir planen, n=30 Frauen einzuschließen. Berechtigte Freiwillige werden 5 Studienbesuche im Clinical Research Center am IU Health University Hospital absolvieren. Bei Besuch 1 werden Freiwillige gescreent, um sicherzustellen, dass sie teilnahmeberechtigt sind, und nach Erteilung der Einwilligung werden Anthropometrie, ein Basis-Knochendichtescan und Bewertungen der körperlichen Funktion durchgeführt. Vor Besuch 2 und allen folgenden Besuchen werden Teilnehmer Stuhlproben sammeln und ihre 3-Tage-Ernährungsprotokolle in das Automated Self-administered 24-hour (ASA24) eingeben.

Die primären Studienbesuche (Besuche 2-5) sind in zwei Arme unterteilt (jeweils 4 Wochen Dauer mit 1 Woche Run-in) und eine Washout-Periode (2-4 Wochen). Bei Besuch 2 werden Teilnehmer dann randomisiert Arm A (mit Backpflaumen-Intervention) oder Arm B (ohne Backpflaumen-Intervention) mittels einer computergenerierten Liste zufälliger Zahlen zugewiesen. Wenn Teilnehmer in Arm A sind, werden Anweisungen zum Run-in-Protokoll und zur Einbeziehung von Backpflaumen in die Ernährung (50 g/Tag oder 5-6 Backpflaumen pro Tag) bereitgestellt. Teilnehmer werden Menge und Tageszeit des Backpflaumenkonsums aufzeichnen und verbleibende Produkte zurückgeben. Studienpersonal wird die Backpflaumen in Snack-Packs kostenlos zur Verfügung stellen. Hinweis: Die Snack-Packs werden vom California Prune Board bereitgestellt. Bei Besuch 3 werden Teilnehmer die Daten- und Probensammlung wie für Besuch 2 beschrieben abschließen und dann die Washout-Periode beginnen. Besuch 4 wird nach der Washout-Periode geplant und die gleichen Verfahren wie in Besuch 3 beschrieben werden mit Cross-Over zum zweiten Arm wiederholt. Bei Besuch 5 (letzter Besuch) werden Teilnehmer die Daten- und Probensammlung abschließen.

Bei Besuchen 2-5 werden Teilnehmer auch Fragebögen zu körperlicher Aktivität und Sonnenexposition ausfüllen. Sie werden eine Blutprobe abgeben und das Studienpersonal über Änderungen ihres Gesundheitszustands informieren. Während beider Studienarme werden Teilnehmer ihre Stuhlgewohnheiten täglich bewerten.