Eine explorative klinische Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Anti-CD19/BCMA U CAR-T-Zellen bei der Behandlung von rezidivierter/refraktärer immunvermittelter Nierenerkrankung

Einschlusskriterien:

1. Alter: ≥ 18 Jahre und ≤ 70 Jahre, männlich oder weiblich;
2. 2 B-Zell-CD19-positive Expression im peripheren Blut, nachgewiesen durch Durchflusszytometrie;

3. Die Funktionen lebenswichtiger Organe erfüllen die folgenden Anforderungen:

   1. Neutrophilenzahl ≥ 1 x 10^9/L, Hämoglobin ≥ 60 g/L, Thrombozyten ≥ 50 x 10^9/L,
   2. Leberfunktion: ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤ 3 x ULN, TBIL ≤ 1,5 x ULN,
   3. Gerinnungsfunktion: Internationalisierte Normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN, Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN,
   4. Herzfunktion: gute hämodynamische Stabilität, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 55 %.
4. Weibliche Studienteilnehmer mit gebärfähigem Potenzial und männliche Studienteilnehmer, deren Partnerin eine Frau mit gebärfähigem Potenzial ist, müssen während und mindestens 6 Monate nach Ende der Studienbehandlungsphase medizinisch zugelassene Verhütungsmethoden anwenden oder auf Geschlechtsverkehr verzichten; weibliche Studienteilnehmer mit gebärfähigem Potenzial haben innerhalb von 7 Tagen vor Studienaufnahme einen negativen Serum-HCG-Test und stillen nicht;

5. Freiwillige Teilnahme an dieser klinischen Studie, Unterzeichnung einer Einwilligungserklärung nach Aufklärung, gute Compliance und Zusammenarbeit bei der Nachbeobachtung.

   Spezifische Einschlusskriterien:

   Hochrisiko- oder rezidivierendes/refraktäres primäres membranöses Nephropathie

6. Primäre membranöse Nephropathie, pathologisch durch Nierenbiopsie diagnostiziert;

7. Erfüllt die klinischen Kriterien für Hochrisiko- oder rezidivierende/refraktäre membranöse Nephropathie, definiert als:

   Teilnehmer mit Risiko, die eines der folgenden Kriterien erfüllen: a) geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR, CKD-EPI-Formel) < 60 ml/min/1,73 m², und/oder Urinprotein > 8 g/Tag, das länger als 6 Monate anhält; b) normale GFR, Urinprotein > 3,5 g/Tag, behandelt mit ACEI/ARB für 6 Monate, Urinproteinreduktion < 50 %, und Serumalbumin < 25 g/l oder aPLA2R > 50 RU/ml;

   Refraktäre membranöse Nephropathie-Teilnehmer sind definiert als solche, die ein schlechtes Ansprechen oder Resistenz gegenüber früheren immunsuppressiven Behandlungen (einschließlich Kortikosteroiden und/oder zytotoxischen Medikamenten, Immunsuppressiva und/oder Biologika) gezeigt haben, definiert als persistierende Proteinurie ≥ 3,5 g/Tag mit einer Reduktion von < 50 % im Vergleich zum Ausgangswert;

   Rezidivierende membranöse Nephropathie ist definiert als ein Rückfall (24-Stunden-Urinprotein ≥ 3,5 g) bei Teilnehmern, die nach der Behandlung eine vollständige oder partielle Remission erreicht haben;

8. Teilnehmer mit rezidivierender/refraktärer MN und eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m² während des Screening-Zeitraums;
9. Primäre IgA-Nephropathie, pathologisch durch Nierenbiopsie bestätigt;
10. Teilnehmer haben medizinische Aufzeichnungen, die zeigen, dass sie stabile und maximal verträgliche Dosen von entweder ACEI oder ARB, entsprechend der lokalen Standardbehandlung und anwendbaren Leitlinien, für mindestens 3 Monate vor dem Screening eingenommen haben;
11. Teilnehmer wurden mit Hormonen und/oder zytotoxischen Medikamenten, Immunsuppressiva und/oder biologischen Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-CD20-monoklonale Antikörper) für mehr als 6 Monate behandelt, und das 24-Stunden-Urinprotein ist ≥ 1,0 g; Teilnehmer mit einem rasch fortschreitenden Nierenfunktionsverlust (eGFR nimmt um ≥ 50 % innerhalb von 3 Monaten ab); oder Der Teilnehmer erlitt einen Rückfall nach Erreichen einer vollständigen Remission/partiellen Remission (CR/PR) nach der Behandlung (24-Stunden-Urinprotein ≥ 1,0 g);
12. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR, CKD-EPI-Formel) ≥ 30 ml/min/1,73 m² beim Screening;
13. Erfüllt die ACR/EULAR-Diagnosekriterien 2022 für ANCA-assoziierte Vaskulitis, einschließlich mikroskopischer Polyangiitis, Granulomatose mit Polyangiitis und eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis;
14. ANCA-assoziierte Antikörper positiv (MPO-ANCA oder PR3-ANCA positiv);
15. Nierenbiopsiepathologie ist konsistent mit ANCA-assoziierter Vaskulitis-Nierenschädigung;
16. Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score (BVAS) ≥ 15 Punkte (Gesamtpunktzahl 63 Punkte), was auf aktive Vaskulitis hinweist;
17. Mindestens zwei Anomalien im Zusammenhang mit den Nieren im BVAS-Score;
18. Teilnehmer, die die Definition von rezidivierend/refraktär erfüllen: Standardbehandlung ist unwirksam oder Krankheitsaktivität tritt nach Remission erneut auf. Definition der konventionellen Behandlung: Verwendung von Glukokortikoiden (mehr als 1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid, zusammen mit einem der folgenden immunmodulatorischen Medikamente für ≥ 3 Monate: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Ciclosporin und Biologika einschließlich Rituximab, Belimumab und Thalidomid;
19. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR, CKD-EPI-Formel) ≥ 30 ml/min/1,73 m² beim Screening

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die eines der folgenden allgemeinen Ausschlusskriterien oder krankheitsspezifischen Ausschlusskriterien erfüllen, sind für diese Studie nicht geeignet

Allgemeine Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer, bei denen allergische Reaktionen, Überempfindlichkeit, Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegenüber CD19/BCMA-universellem CAR-T oder beliebigen Arzneimittelkomponenten, die in der Studie verwendet werden könnten (einschließlich Fludarabin, Cyclophosphamid und Tocilizumab), bekannt sind oder die zuvor schwere allergische Reaktionen hatten;
2. Der Teilnehmer hat oder wird verdächtigt, unkontrollierte oder behandelbare Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen zu haben;
3. Teilnehmer mit Zentralnervensystemstörungen, verursacht durch Autoimmunerkrankungen oder nicht-autoimmune Erkrankungen (einschließlich Epilepsie, psychiatrische Störungen, organisches Psychosyndrom, zerebrovaskuläre Unfälle, Enzephalitis, Zentralnervensystem-Vaskulitis);
4. Teilnehmer mit schwerwiegenderen Herzerkrankungen, wie Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Arrhythmien;
5. Teilnehmer mit angeborenem Immunglobulinmangel;
6. Der Teilnehmer hat andere bösartige Tumore (ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs und Zervixkarzinom in situ, Blasenkrebs und Brustkrebs mit krankheitsfreiem Überleben von über 5 Jahren);
7. Teilnehmer mit terminalem Nierenversagen;
8. Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) sind und periphere HBV-DNA-Titer oberhalb der Nachweisgrenze haben; Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper und peripheres HCV-RNA sind; Teilnehmer, die positiv auf humane Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper sind; Teilnehmer, die positiv auf Syphilis getestet werden;
9. Teilnehmer haben psychische Erkrankungen und schwere kognitive Beeinträchtigungen;
10. Teilnehmer, die innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme an anderen klinischen Studien teilgenommen haben;
11. Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen;
12. Teilnehmer mit Hypertonie und Diabetes, die medikamentös nicht kontrolliert werden;

13. Forscher sind der Ansicht, dass es andere Gründe gibt, warum einige Teilnehmer nicht in diese Studie aufgenommen werden können;

    Spezifische Ausschlusskriterien:

    Rezidivierende/Refraktäre primäre membranöse Nephropathie

14. Sekundäre membranöse Nephropathie (z. B. Hepatitis B, systemischer Lupus erythematodes, arzneimittelassoziiert, malignomassoziiert usw.) oder in Kombination mit anderen Nierenerkrankungen, bestätigt durch Nierenbiopsie;

    Rezidivierende/Refraktäre IgA-Nephropathie

15. Ausschluss sekundärer IgA-Nephropathie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anaphylaktoide Purpura, ankylosierende Spondylitis, systemischer Lupus erythematodes, Sicca-Syndrom, virale Hepatitis, Leberzirrhose, rheumatoide Arthritis und gemischte Bindegewebserkrankung; oder in Kombination mit anderen Nierenerkrankungen, bestätigt durch Nierenbiopsie;

16. Halbmondnephritis (pathologische Diagnose von > 50 % Halbmondkörperchen), Mikrognathie-Nephropathie mit IgA-Ablagerung und andere spezifische Arten von pathologischen oder klinischen Nierenerkrankungen;

    Rezidivierende/refraktäre ANCA-assoziierte Vaskulitis-Nierenschädigung

17. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 15 ml/min/1,73 m²;
18. Wenn Teilnehmer eine alveoläre Blutung haben und invasive Beatmung erfordern, die erwartete Dauer den Screening-Zeitraum überschreitet.