PD1/TGFβ in Kombination mit EZH2 und Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung von Magenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Patienten stimmen freiwillig der Teilnahme an dieser Studie zu und unterschreiben die Einverständniserklärung;
2. Alter ≥ 18 Jahre;
3. ECOG-PS-Score 0-1;
4. Pathologisch bestätigtes Adenokarzinom des Magens/der gastroösophagealen Übergangszone;
5. Klinisches Staging basierend auf kontrastverstärkter CT/MRT (mit endoskopischem Ultraschall und diagnostischer Laparoskopie bei Bedarf). Patienten mit Stadium III-IV (8. Ausgabe des AJCC-Magenkrebs-TNM-Staging) nicht resektabler lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung; die Durchführbarkeit einer kurativen Operation für Patienten wird durch multidisziplinäres Team (MDT)-Diskussion bestimmt;
6. Patienten, die zuvor keine systemische Therapie für fortgeschrittene Erkrankungen erhalten haben; Hinweis: Neoadjuvante Therapie wird nicht als Therapielinie gezählt. Tritt ein Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie auf, wird die adjuvante Therapie als Erstlinientherapie definiert. Tritt ein Rezidiv mehr als 6 Monate nach Abschluss der adjuvanten Therapie auf, wird die adjuvante Therapie nicht als Therapielinie gezählt.
7. Messbare Läsionen, die den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 entsprechen;

8. Die basalen Blutbild- und biochemischen Parameter der Probanden erfüllen die folgenden Kriterien (keine Bluttransfusion/Blutprodukte erhalten und keine Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) oder andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren zur Korrektur innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis verwendet):

   Hämoglobin ≥ 90 g/L; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Thrombozyten ≥ 80×10^9/L; ALT, AST ≤ 2,5 × obere Normgrenze (ULN); wenn der Patient Lebermetastasen hat, ALT und AST ≤ 5 × ULN; Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN; Serum-Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance > 50 mL/min (Für Männer: Kreatinin-Clearance = ((140 - Alter) × Gewicht) / (72 × Serum-Cr); Für Frauen: Kreatinin-Clearance = ((140 - Alter) × Gewicht) / (72 × Serum-Cr) × 0,85; Gewichtseinheit: kg; Serum-Cr-Einheit: mg/mL); Serum-Albumin ≥ 30 g/L;

9. Keine schwerwiegenden Begleiterkrankungen, die zu einer Lebenserwartung von < 5 Jahren führen würden;
10. Weibliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis einen Serum-Schwangerschaftstest mit negativem Ergebnis durchführen lassen und sich einverstanden erklären, während der Behandlung und für 90 Tage nach Behandlungsende hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Für männliche Probanden, deren Partnerinnen Kinderwunschpotenzial haben, müssen sie sich einverstanden erklären, während der Behandlung und für 90 Tage nach Behandlungsende hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
11. Einverständnis zur Bereitstellung von Blut- und/oder histologischen Proben.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen;
2. Bekannte HER2-Positivität;
3. Patienten mit unerwünschten Ereignissen aus früheren Behandlungen (außer Haarausfall), die nicht auf ≤ Grad 1 (CTCAE v5.0) zurückgegangen sind;
4. Anamnese anderer maligner Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre oder gleichzeitige maligne Erkrankungen, außer geheilte Basalzellkarzinome der Haut und Zervixkarzinome in situ;
5. Anamnese von unkontrollierter Epilepsie, Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder psychischen Störungen, bei denen der Prüfer beurteilt, dass die klinische Schwere die Unterzeichnung der Einverständniserklärung behindern oder die Einhaltung oraler Medikamente durch den Patienten beeinträchtigen könnte;
6. Klinisch signifikante (d.h. aktive) Herzerkrankungen, die nicht gut kontrolliert sind, wie: (1) Symptomatische koronare Herzkrankheit; (2) New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder schlechtere kongestive Herzinsuffizienz oder schwere Arrhythmien, die medikamentöse Intervention erfordern; (3) Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate; (4) QTc-Intervall ≥ 450 ms bei Männern oder ≥ 470 ms bei Frauen; (5) Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;
7. Arterielle/venöse thrombotische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten, wie zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich transitorische ischämische Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose, Lungenembolie usw.;
8. Klinisch signifikante Blutungssymptome oder eindeutige Blutungsneigung innerhalb von 3 Monaten, wie gastrointestinale Blutungen, blutende Magengeschwüre usw. Wenn der Stuhlokkultbluttest während des Screenings positiv ist, ist eine Wiederholungsuntersuchung erlaubt; wenn nach Wiederholung immer noch positiv, kann eine Gastroskopie nach klinischer Indikation durchgeführt werden (außer bei Personen, die innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss eine Gastroskopie zur Ausschluss solcher Bedingungen durchgeführt haben);
9. Bekannte erbliche oder erworbene Blutungs- und Thromboseneigungen (z.B. Patienten mit Hämophilie, Gerinnungsstörungen, Thrombozytopenie usw.);
10. Patienten mit oberer gastrointestinaler Obstruktion, abnormaler physiologischer Funktion oder Malabsorptionssyndrom, das die Absorption oraler Medikamente beeinträchtigen könnte; Patienten mit Anamnese von gastrointestinaler Perforation, intraabdominalem Abszess oder Darmverschluss innerhalb der letzten 3 Monate oder mit bildgebenden Befunden/klinischen Symptomen, die auf gleichzeitigen Darmverschluss hindeuten;
11. Abnormale Gerinnungsfunktion (INR > 2,0 oder Prothrombinzeit > 16 Sekunden), mit Blutungsneigung oder unter thrombolytischer oder Antikoagulationstherapie (prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin, niedermolekularem Heparin usw. ist erlaubt);
12. Patienten mit chemotherapieinduzierter Neurotoxizität, die vom Prüfer als ungeeignet für Oxaliplatin-Anwendung beurteilt werden, können nicht in Interventionsarm 1 eingeschlossen werden; jedoch können Patienten mit nur Verlust der tiefen Sehnenreflexe (DTR) möglicherweise nicht ausgeschlossen werden;
13. Patienten, die eine Organtransplantation durchgeführt haben und immunsuppressive Therapie benötigen; Patienten, die immunsuppressive Medikamente oder systemische Kortikosteroide zu immunsuppressiven Zwecken innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis verwendet haben (z.B. > 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosis anderer Medikamente);
14. Mit aktiven Geschwüren, unverheilten Wunden oder Frakturen;
15. Patienten mit Hypertonie, die nicht gut mit Antihypertensiva kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg);
16. Bekannte Überempfindlichkeit gegen irgendwelche Prüfmedikamente oder Hilfsstoffe; Urinanalyse mit Urinprotein ≥ ++, mit bestätigter 24-Stunden-Urinproteinausscheidung > 1,0 g;
17. Patienten mit klinisch symptomatischen serösen Höhlenergüssen (einschließlich Aszites, Pleuraerguss, Perikarderguss), die symptomatisches Management erfordern; asymptomatische seröse Höhlenerguss-Patienten dürfen eingeschlossen werden; Patienten mit symptomatischen serösen Höhlenergüssen, die nach aktivem Management wie Drainage gut kontrolliert sind, können nach Ermessen des Prüfers eingeschlossen werden;
18. Aktive Hepatitis (für Hepatitis B: HBsAg positiv mit HBV-DNA ≥ 500 IU/ml; für Hepatitis C: HCV-Antikörper positiv mit HCV-Viruslast > obere Normgrenze); Patienten in aktiver Infektionsphase, die antimikrobielle Therapie benötigen (z.B. antibakterielle oder antimykotische Behandlung);
19. Derzeit interstitielle Pneumonie oder interstitielle Lungenerkrankung oder andere Zustände, die die Beurteilung und Behandlung immunvermittelter pulmonaler Toxizität beeinträchtigen könnten, wie Lungenfibrose, organisierende Pneumonie, Pneumokoniose, medikamentenassoziierte Pneumonie, idiopathische Pneumonie oder solche mit aktiver Pneumonie oder schwerer Lungenfunktionseinschränkung im Screening-CT; Patienten mit aktiver Tuberkulose;
20. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen oder Anamnese von Autoimmunerkrankungen mit Rezidivpotenzial (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose [Probanden, deren Zustand mit Hormonersatztherapie kontrollierbar ist, können eingeschlossen werden]); Patienten mit Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern (z.B. Vitiligo, Psoriasis, Alopezie), Typ-1-Diabetes mellitus kontrollierbar mit Insulintherapie, oder solche mit Anamnese von Kindheitsasthma, das vollständig ohne Intervention aufgelöst ist, können eingeschlossen werden; Asthmapatienten, die Bronchodilatatoren zur Intervention benötigen, können nicht eingeschlossen werden.