PD1/TGFβ en combinación con EZH2 y quimioterapia para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes aceptan participar voluntariamente en este estudio y firman el formulario de consentimiento informado;
2. Edad ≥ 18 años;
3. Puntuación ECOG PS 0-1;
4. Adenocarcinoma gástrico/de la unión gastroesofágica confirmado patológicamente;
5. Estadificación clínica basada en TC/RM con contraste (con ecografía endoscópica y laparoscopia diagnóstica si es necesario). Pacientes con enfermedad localmente avanzada no resecable o metastásica en estadio III-IV (8ª edición de la Estadificación TNM de Cáncer Gástrico de la AJCC); la viabilidad de cirugía curativa para los pacientes se determina mediante discusión del equipo multidisciplinario (MDT);
6. Pacientes que no han recibido previamente terapia sistémica para enfermedad avanzada;Nota: La terapia neoadyuvante no se cuenta como una línea de tratamiento. Si la recurrencia ocurre dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante, la terapia adyuvante se define como terapia de primera línea. Si la recurrencia ocurre más de 6 meses después de completar la terapia adyuvante, la terapia adyuvante no se cuenta como una línea de tratamiento.
7. Tener lesiones medibles que cumplan con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1;

8. Los índices hematológicos y bioquímicos basales de los sujetos cumplen los siguientes criterios (sin transfusión de sangre/productos sanguíneos, y sin uso de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) u otros factores de crecimiento hematopoyético para corrección dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis):

   Hemoglobina ≥ 90 g/L; Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5×10^9/L; Plaquetas ≥ 80×10^9/L; ALT, AST ≤ 2.5 × límite superior normal (ULN); si el paciente tiene metástasis hepática, ALT y AST ≤ 5 × ULN; Bilirrubina total sérica ≤ 1.5 × ULN; Creatinina sérica (Cr) ≤ 1.5 × ULN o aclaramiento de creatinina estimado > 50 mL/min (Para hombres: Aclaramiento de creatinina = ((140 - edad) × peso) / (72 × Cr sérica); Para mujeres: Aclaramiento de creatinina = ((140 - edad) × peso) / (72 × Cr sérica) × 0.85; Unidad de peso: kg; Unidad de Cr sérica: mg/mL); Albúmina sérica ≥ 30 g/L;

9. Sin enfermedades concurrentes graves que resultarían en una esperanza de vida < 5 años
10. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo sérica dentro de las 72 horas previas a la primera dosis, con resultado negativo, y aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante 90 días después del final del tratamiento. Para los hombres cuyas parejas son mujeres en edad fértil, deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante 90 días después del final del tratamiento.
11. Aceptar proporcionar muestras de sangre y/o histológicas.

Criterios de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
2. Positividad conocida para HER2;
3. Pacientes con eventos adversos de tratamientos previos (excepto alopecia) que no se han resuelto a ≤ Grado 1 (CTCAE v5.0);
4. Antecedentes de otras enfermedades malignas en los últimos 5 años o enfermedades malignas concurrentes, excepto carcinoma basocelular de piel curado y carcinoma in situ de cuello uterino;
5. Antecedentes de epilepsia no controlada, enfermedades del sistema nervioso central o trastornos mentales, donde el investigador juzgue que la gravedad clínica puede impedir la firma del consentimiento informado o afectar la adherencia del paciente a medicamentos orales;
6. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa (es decir, activa) que no esté bien controlada, como: (1) Cardiopatía isquémica sintomática; (2) Insuficiencia cardíaca congestiva de Clase II o peor de la New York Heart Association (NYHA) o arritmias graves que requieran intervención medicamentosa; (3) Infarto de miocardio en los últimos 12 meses; (4) Intervalo QTc ≥ 450 ms en hombres o ≥ 470 ms en mujeres; (5) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%;
7. Eventos trombóticos arteriales/venosos en los últimos 6 meses, como accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, etc.;
8. Síntomas de sangrado clínicamente significativos o tendencia hemorrágica definida en los últimos 3 meses, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, etc. Si la prueba de sangre oculta en heces es positiva durante el cribado, se permite una nueva prueba; si sigue positiva tras la nueva prueba, se puede realizar gastroscopia según indicación clínica (excepto aquellos que se hayan sometido a gastroscopia dentro de los 3 meses previos a la inclusión para descartar tales condiciones);
9. Tendencias hemorrágicas y trombóticas hereditarias o adquiridas conocidas (por ejemplo, pacientes con hemofilia, trastornos de coagulación, trombocitopenia, etc.);
10. Pacientes con obstrucción del tracto gastrointestinal superior, función fisiológica anormal o síndrome de malabsorción que pueda afectar la absorción de medicamentos orales; pacientes con antecedentes de perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal u obstrucción intestinal en los últimos 3 meses, o con hallazgos de imagen/síntomas clínicos que sugieran obstrucción intestinal concurrente;
11. Función de coagulación anormal (INR > 2.0 o tiempo de protrombina > 16 segundos), con tendencia hemorrágica o recibiendo terapia trombolítica o anticoagulante (se permite el uso profiláctico de aspirina en dosis bajas, heparina de bajo peso molecular, etc.);
12. Pacientes con neurotoxicidad inducida por quimioterapia que el investigador considere no aptos para el uso de oxaliplatino no pueden incluirse en el Brazo de Intervención 1; sin embargo, pacientes con solo pérdida del reflejo tendinoso profundo (RTP) pueden no excluirse;
13. Pacientes que han sido sometidos a trasplante de órganos y requieren terapia inmunosupresora; pacientes que han usado fármacos inmunosupresores o corticosteroides sistémicos con fines inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera dosis (por ejemplo, > 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente de otros fármacos);
14. Con úlceras activas, heridas no cicatrizadas o fracturas;
15. Pacientes con hipertensión que no pueda controlarse adecuadamente con medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg);
16. Hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco en investigación o excipientes; Análisis de orina que indique proteína urinaria ≥ ++, con excreción de proteína en orina de 24 horas confirmada > 1.0 g;
17. Pacientes con derrames de cavidades serosas clínicamente sintomáticos (incluyendo ascitis, derrame pleural, derrame pericárdico) que requieran manejo sintomático; se permite incluir pacientes con derrames de cavidades serosas asintomáticos; pacientes con derrames de cavidades serosas sintomáticos que estén bien controlados tras manejo activo como drenaje pueden incluirse a discreción del investigador;
18. Hepatitis activa (para hepatitis B: HBsAg positivo con ADN del VHB ≥ 500 UI/ml; para hepatitis C: anticuerpo contra VHC positivo con carga viral del VHC > límite superior normal); pacientes en fase de infección activa que requieran terapia antimicrobiana (por ejemplo, tratamiento antibacteriano o antifúngico);
19. Neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial actual, u otras condiciones que puedan interferir con el juicio y manejo de toxicidad pulmonar relacionada con inmunidad, como fibrosis pulmonar, neumonía organizativa, neumoconiosis, neumonía relacionada con fármacos, neumonía idiopática, o aquellos con neumonía activa o deterioro grave de la función pulmonar mostrado por TC de cribado; pacientes con tuberculosis pulmonar activa;
20. Pacientes con enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes con potencial de recurrencia (incluyendo pero no limitado a hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo [se pueden incluir sujetos cuya condición sea controlable con terapia de reemplazo hormonal]); pacientes con enfermedades cutáneas que no requieran tratamiento sistémico (por ejemplo, vitíligo, psoriasis, alopecia), diabetes mellitus tipo 1 controlable con terapia de insulina, o aquellos con antecedentes de asma infantil que se haya resuelto completamente sin intervención alguna pueden ser incluidos; pacientes asmáticos que requieran broncodilatadores para intervención no pueden ser incluidos.