CAR-T-Zelltherapie gegen CD19 und BCMA (QT-019C) bei Patienten mit rezidivierenden/refraktären Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

Allgemeine Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre (einschließlich), unabhängig vom Geschlecht.
2. Die Funktionsanforderungen für die Hauptorgane sind wie folgt (außer bei Anomalien im Zusammenhang mit der Aktivität der Autoimmunerkrankung): 1) Die Knochenmarkfunktion muss erfüllen: A. Neutrophilenzahl ≥ 1×10⁹/L (keine Behandlung mit koloniestimulierenden Faktoren innerhalb von 2 Wochen vor der Untersuchung); B. Hämoglobin ≥ 60 g/L; 2) Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3×ULN (ohne ALT-Erhöhung aufgrund von entzündlicher Myopathie), Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3×oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN) (ohne AST-Erhöhung aufgrund von entzündlicher Myopathie), TBIL ≤ 2×ULN (oder ≤ 3,0×ULN für Probanden mit Gilbert-Syndrom); 3) Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/Minute (berechnet nach der Cockcroft/Gault-Formel, akute CrCl-Abnahme aufgrund der Zielerkrankung ist ausgeschlossen; LN ist ausgeschlossen).
3. Weibliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial und männliche Probanden mit Partnern mit Kinderwunschpotenzial müssen während der Studienbehandlungszeit und für mindestens 6 Monate nach Ende der Studienbehandlung medizinisch zugelassene Verhütungsmethoden oder Enthaltsamkeit anwenden; weibliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienaufnahme einen negativen Test auf humanes Choriongonadotropin (HCG) haben und nicht stillen.
4. Bereitschaft, an dieser klinischen Studie teilzunehmen, eine Einwilligungserklärung zu unterzeichnen, gute Compliance zu haben und mit der Nachbeobachtung zusammenzuarbeiten.

Krankheitsspezifische Einschlusskriterien:

Refraktäres/Rezidivierendes Systemischer Lupus erythematodes:

1. SLE, der die Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) von 2019 erfüllt.
2. Krankheitsaktivitäts-Score SLEDAI-2000 ≥ 8; oder mit signifikanter Organbeteiligung, wie Lupusnephritis (histologisch bestätigte aktive Nephritis der Klasse III oder IV, mit oder ohne Klasse V, mit einem NIH-Aktivitätsindex > 2, Nachweis eines erhöhten Chronizitätsindex; Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis > 1,0 g/g oder 24-Stunden-Urinprotein > 1,0 g).
3. Definition von refraktärer oder rezidivierender Erkrankung: Mangel an Ansprechen nach mehr als 6 Monaten konventioneller Therapie oder Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach Remission. Konventionelle Therapie ist definiert als Behandlung mit Glukokortikoiden in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Wirkstoffe: Cyclophosphamid, Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin sowie Biologika wie Rituximab, Belimumab und Telitacicept.

Refraktäre/Rezidivierende/Fortschreitende Systemische Sklerose:

1. Sklerodermie, die die ACR-Klassifikationskriterien von 2013 erfüllt.
2. Positive sklerodermiebezogene Antikörper.
3. Vorliegen von diffuser kutaner Sklerose oder aktiver interstitieller Lungenerkrankung (hochauflösende Computertomographie (HRCT) zeigt Milchglastrübungen).
4. Definition von rezidivierend/refraktär: Konventionelle Behandlung über 6 Monate bleibt unwirksam oder Krankheitsrezidiv nach Remission. Definition von konventioneller Behandlung: die Anwendung von Glukokortikoiden und eines oder mehrerer der folgenden immunmodulatorischen Medikamente: Cyclophosphamid, Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika einschließlich Belimumab, Rituximab und Tocilizumab usw.
5. Definition von fortschreitend: Rasche Hautprogression (mRSS-Anstieg > 25%); oder Progression der Lungenerkrankung (forcierte Vitalkapazität (FVC) Abnahme um 10% oder FVC-Abnahme um mehr als 5% mit Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) Abnahme um 15%).

Hinweis: Das Erfüllen entweder Kriterium 4 oder 5 ist ausreichend.

Refraktäre/Rezidivierende/Fortschreitende Entzündliche Myopathie:

1. Entzündliche Myopathie, die die EULAR/ACR-Klassifikationskriterien von 2017 erfüllt (einschließlich Dermatomyositis (DM), Polymyositis (PM), Anti-Synthetase-Syndrom (ASS) und nekrotisierende Myopathie (NM)).
2. Muskelbeteiligung mit Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) Score unter 142 und mindestens zwei Anomalien unter den folgenden fünf Kernmessungen (Ärztliche Gesamtbeurteilung (PhGA), Patientengesamtbeurteilung (PtGA) oder extramuskulärer Krankheitsaktivitäts-Score ≥ 2; Health Assessment Questionnaire (HAQ) Gesamt-Score ≥ 0,25; Muskel-Enzymspiegel ≥ 1,5×ULN).
3. Definition von rezidivierend/refraktär: Konventionelle Behandlung über 6 Monate bleibt unwirksam oder Krankheitsrezidiv nach Remission. Definition von konventioneller Behandlung: die Anwendung von Glukokortikoiden und eines oder mehrerer der folgenden immunmodulatorischen Medikamente: Cyclophosphamid, Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika einschließlich Belimumab, Rituximab und Tocilizumab usw.
4. Definition von fortschreitend: Rasche Progression der interstitiellen Lungenerkrankung innerhalb eines kurzen Zeitraums.

Hinweis: Das Erfüllen entweder Kriterium 3 oder 4 ist ausreichend.

Refraktäre/Rezidivierende ANCA-assoziierte Vaskulitis:

1. ANCA-assoziierte Vaskulitis, die die ACR/EULAR-Kriterien von 2022 erfüllt, einschließlich mikroskopische Polyangiitis, Granulomatose mit Polyangiitis und eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis.
2. Positive ANCA-assoziierte Antikörper (MPO-ANCA oder PR3-ANCA positiv).
3. Der Birmingham Vaskulitis Aktivitäts-Score (BVAS) ≥ 15 Punkte (Gesamt-Score von 63 Punkten), was auf aktive Vaskulitis hinweist.
4. Definition von refraktär/rezidivierend: Konventionelle Behandlung über 6 Monate bleibt unwirksam oder Krankheitsrezidiv nach Remission. Definition von konventioneller Behandlung: die Anwendung von Glukokortikoiden und eines oder mehrerer der folgenden immunmodulatorischen Medikamente: Cyclophosphamid, Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika einschließlich Belimumab, Rituximab und Tocilizumab usw.

Refraktäre/Rezidivierende Bindegewebserkrankung-assoziierte Thrombozytopenie:

1. Diagnose einer Bindegewebserkrankung gemäß den neuesten Klassifikationskriterien, einschließlich aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, primäres Sjögren-Syndrom, Antiphospholipid-Syndrom und undifferenzierte Bindegewebserkrankung.
2. Bestätigte Diagnose einer Bindegewebserkrankung-assoziierten Thrombozytopenie, mit Thrombozytenzahl <30 × 10⁹/L oder <50 × 10⁹/L begleitet von einer Blutungsneigung.
3. Knochenmarkmorphologie konsistent mit immunthrombozytopenischer Purpura.
4. Vorherige Behandlung mit mindestens einem Kurs von Kortikosteroid-Pulstherapie oder hochdosierten Kortikosteroiden in Kombination mit einem oder mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Biologika) für mindestens 3 Monate, ohne partielle Remission zu erreichen oder Unfähigkeit, die Wirksamkeit während des Steroidausschleichens aufrechtzuerhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit einer Vorgeschichte von schweren Arzneimittelallergien oder allergischen Tendenzen.
2. Vorliegen oder Verdacht auf unkontrollierte oder behandlungsbedürftige Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen.
3. Probanden mit ZNS-Erkrankungen verursacht durch Autoimmunerkrankungen oder nicht-autoimmune Erkrankungen (einschließlich Epilepsie, Psychose, organisches Psychosyndrom, zerebrovaskuläre Unfälle, Enzephalitis, ZNS-Vaskulitis).
4. Probanden mit unzureichender Herzfunktion.
5. Probanden mit angeborenen Immunglobulinmängeln.
6. Malignom-Vorgeschichte innerhalb von fünf Jahren.
7. Probanden mit terminalem Nierenversagen (LN ist ausgeschlossen).
8. Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit peripherem Blut HBV-DNA >ULN sind; Probanden positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper und peripheres Blut HCV-RNA; Personen positiv auf Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper; Personen positiv auf Syphilis-Test.
9. Probanden mit psychiatrischen Störungen und schweren kognitiven Beeinträchtigungen.
10. Probanden, die innerhalb der letzten 3 Monate vor der Aufnahme an anderen klinischen Studien teilgenommen haben.
11. Probanden, die innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der Aufnahme Immunsuppressiva oder Biologika mit therapeutischer Wirkung für Indikationen erhalten haben.
12. Schwangere Frauen oder Frauen mit Kinderwunsch.
13. Probanden, von denen der Prüfer glaubt, dass sie andere Gründe haben, die sie für den Einschluss in diese Studie ungeeignet machen.