Phase-II-Studie von Amivantamab plus Monochemotherapie bei Platin-ungeeigneten NSCLC-Patienten mit EGFR-Exon20-Insertionsmutationen. (AMICUTE)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung;
• Männliche oder weibliche Patient:innen im Alter von ≥18 Jahren;
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes Stadium IV oder rezidiviertes nicht-plattenepitheliales NSCLC mit EGFR-Exon20-Insertionsmutation;
• Keine vorherige systemische Behandlung;
• Nicht geeignet für platinbasierte Chemotherapie; Nicht geeignet für Platin ist definiert durch einen glomerulären Filtrationsrate (GFR)-Wert von weniger als 50 ml/min/BSA (Körperoberfläche) 1,73 m² (oder einen Kreatinin-Clearance-Wert von <50 ml/min) oder Alter 80 Jahre, Vorhandensein neurologischer Störungen oder Überempfindlichkeit gegen Platin.
• Mindestens eine radiologisch messbare Erkrankung gemäß RECIST-Kriterien Version 1.1;
• Patient:innen mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie asymptomatisch und stabil sind (d.h. ohne Nachweis von Progression durch Bildgebung für mindestens zwei Wochen vor der ersten Dosis der Prüfbehandlung und ohne Verschlechterung neurologischer Symptome);
• Allgemeinzustand 0-2 (ECOG PS);
• Patientencompliance zu Studienverfahren;
• Ausreichende Knochenmarkfunktion (ANC ≥ 1,5x109/L, Thrombozyten ≥75x109/L, Hämoglobin >9 g/dl);
• Ausreichende Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤1,5 x ULN; Proband:innen mit Gilbert-Syndrom können teilnehmen, wenn konjugiertes Bilirubin innerhalb der Normgrenzen liegt, Transaminasen nicht mehr als 3xULN/<5xULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen);
• Normaler Spiegel der alkalischen Phosphatase und Serumkreatinin <1,5 x ULN und Kreatinin-Clearance >45 ml/min gemessen oder berechnet; siehe Anhang – Cockcroft-Gault-Formel für geschätzte Kreatinin-Clearance. 12 Patient:innen sollten angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden, sollten nicht stillen, bis 7 Monate nach der letzten Dosis, und müssen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (innerhalb von 72 Stunden) einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben und müssen sich zu weiteren Serum- oder Urin-Schwangerschaftstests während der Studie einverstanden erklären; oder weibliche Patient:innen müssen einen Nachweis des Nicht-Kinderwunschpotenzials erbringen, indem sie eines der folgenden Kriterien beim Screening erfüllen: Postmenopausal definiert als Alter über 50 Jahre und Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen; Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen 12 Monate oder länger amenorrhoisch waren und luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich der Einrichtung liegen.

Ein:e Teilnehmer:in muss entweder Folgendes sein:

• Nicht im gebärfähigen Alter
• Im gebärfähigen Alter und praktiziert während der gesamten Studienzeit, einschließlich bis zu 6 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis der Prüfbehandlung, wahre Abstinenz
• Im gebärfähigen Alter und praktiziert 2 Verhütungsmethoden, einschließlich 1 hochwirksamer anwenderunabhängiger Methode und einer zweiten Methode (Beispiele für hochwirksame Verhütungsmethoden sind in Abschnitt 9.6: Verhütungsleitfaden und Erhebung von Schwangerschaftsinformationen).

Ein:e Teilnehmer:in muss zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Prüfbehandlung keine Eizellen (Ova, Oozyten) zum Zweck der assistierten Reproduktion zu spenden.

Ein:e Teilnehmer:in muss während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Prüfbehandlung ein Kondom tragen, wenn er/sie an einer Aktivität teilnimmt, die die Übertragung von Ejakulat auf eine andere Person ermöglicht. Ein:e Teilnehmer:in, der/die sexuell aktiv mit einem:einer Partner:in im gebärfähigen Alter ist, muss zustimmen, ein Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen zu verwenden und sein:e Partner:in muss ebenfalls eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (d.h. etablierte Anwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden; Platzierung eines Intrauterinpessars [IUP] oder intrauterinen hormonfreisetzenden Systems [IUS]).

Wenn der/die Teilnehmer:in vasektomiert ist, muss er/sie dennoch ein Kondom (mit oder ohne Spermizid) zur Verhinderung der Übertragung durch Ejakulation verwenden, aber sein:e Partner:in muss keine Verhütung anwenden.

Ein:e Teilnehmer:in muss zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Prüfbehandlung kein Sperma zum Zweck der Fortpflanzung zu spenden.

Hinweis: Wenn sich das Kinderwunschpotenzial nach Studienbeginn ändert (z.B. Teilnehmer:in im gebärfähigen Alter, der/die nicht heterosexuell aktiv war, wird aktiv, prämenarchale Teilnehmer:in erlebt Menarche), muss der/die Teilnehmer:in mit der oben beschriebenen Verhütung beginnen.

Ausschlusskriterien:

• Unkontrollierte infektiöse Lebererkrankung;
• Positives Hepatitis B (Hepatitis-B-Virus [HBV]) Oberflächenantigen (HBsAg) Hinweis: Teilnehmer:innen mit einer Vorgeschichte von HBV, nachgewiesen durch positiven Hepatitis-B-Core-Antikörper, sind geeignet, wenn sie beim Screening 1) ein negatives HBsAg und 2) eine HBV-DNA (Viruslast) unterhalb der unteren Nachweisgrenze gemäß lokaler Testung haben. Proband:innen mit positivem HBsAg aufgrund kürzlicher Impfung sind geeignet, wenn die HBV-DNA (Viruslast) unterhalb der unteren Nachweisgrenze gemäß lokaler Testung liegt.
• Positiver Hepatitis-C-Antikörper (Anti-HCV). Hinweis: Teilnehmer:innen mit einer Vorgeschichte von HCV, die eine antivirale Behandlung abgeschlossen haben und anschließend dokumentierte HCV-RNA unterhalb der unteren Nachweisgrenze gemäß lokaler Testung aufweisen, sind geeignet.
• Der/die Teilnehmer:in ist positiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV), mit einem oder mehreren der folgenden Punkte:

Erhält ART, die mit der Prüfbehandlung interferieren könnte (Sponsor zur Überprüfung der Medikation vor Einschluss konsultieren) CD4-Zahl <350 beim Screening AIDS-definierende opportunistische Infektion innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Screenings Nicht einverstanden, ART zu beginnen und >4 Wochen auf ART zu sein plus HIV-Viruslast <400 Kopien/ml am Ende des 4-Wochen-Zeitraums (um sicherzustellen, dass ART vertragen wird und HIV kontrolliert ist).

-Der/die Teilnehmer:in hat eine aktive kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Eine medizinische Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 1 Monat vor Randomisierung oder eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung: Myokardinfarkt, instabile Angina, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, koronarer/peripherer arterieller Bypass oder akutes Koronarsyndrom. Klinisch nicht signifikante Thrombosen, wie nicht-obstruktiver katheterassoziierten Thrombus, inzidentelle oder asymptomatische Lungenembolie, sind nicht ausschließend.

• Unkontrollierter (anhaltender) Bluthochdruck: systolischer Blutdruck >160 mm Hg; diastolischer Blutdruck >100 mm Hg.
• Herzinsuffizienz (CHF), definiert als New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV oder Krankenhausaufenthalt wegen CHF (jede NYHA-Klasse; siehe Anhang 6: New York Heart Association Kriterien) innerhalb von 6 Monaten nach Randomisierung.
• Der/die Teilnehmer:in hat eine unkontrollierte Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

Unkontrollierter Diabetes Laufende oder aktive Infektion (schließt Infektionen ein, die eine Behandlung mit antimikrobieller Therapie erfordern [Teilnehmer:innen müssen Antibiotika 1 Woche vor Beginn der Prüfbehandlung abschließen] oder diagnostizierte oder vermutete Virusinfektion.

Aktive Blutungsneigung Beeinträchtigte Oxygenierung, die kontinuierliche Sauerstoffzufuhr erfordert Psychische Erkrankung, soziale Situation oder andere Umstände, die die Compliance mit Studienanforderungen einschränken Jeder ophthalmologische Zustand, der klinisch instabil ist

• Fehlen messbarer Läsionen;
• Begleitende Strahlentherapie;
• Vorherige Behandlung mit EGFR-Exon20ins-zielgerichteten TKIs;
• Symptomatische oder sofort therapiebedürftige Hirnmetastasen oder karzinomatöse Meningitis. Proband:innen mit asymptomatischen und stabilen oder behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen;

• Der/die Teilnehmer:in hat eine gleichzeitige oder frühere Malignität außer der untersuchten Erkrankung. Die folgenden Ausnahmen erfordern Rücksprache mit dem Medical Monitor:

  1. Nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs (NMIBC), behandelt innerhalb der letzten 24 Monate, der als vollständig geheilt gilt.
  2. Hautkrebs (nicht-melanom oder Melanom), behandelt innerhalb der letzten 24 Monate, der als vollständig geheilt gilt.
  3. Nicht-invasiver Gebärmutterhalskrebs, behandelt innerhalb der letzten 24 Monate, der als vollständig geheilt gilt.
• Der/die Teilnehmer:in hatte einen größeren chirurgischen Eingriff außer Platzierung von Gefäßzugang oder Tumorbiöpsie oder hatte innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung eine signifikante traumatische Verletzung oder hat sich nicht vollständig von der Operation erholt oder hat eine Operation während der Zeit geplant, in der der/die Teilnehmer:in voraussichtlich an der Studie teilnimmt.

Hinweis: Teilnehmer:innen mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter Lokalanästhesie durchgeführt werden, können teilnehmen.

• Vorgeschichte von ausgedehnter disseminierter/bilateraler oder bekannter Präsenz von Grad 3 oder 4 interstitieller Fibrose oder interstitieller Lungenerkrankung einschließlich einer Vorgeschichte von Pneumonitis, Hypersensitivitätspneumonitis, interstitieller Pneumonie, interstitieller Lungenerkrankung, obliterativer Bronchiolitis und Lungenfibrose;
• Jeglicher Nachweis schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsneigungen; oder aktiver Infektion einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und humanem Immundefizienzvirus (HIV);
• Schwangerschaft oder stillende Frau;
• Andere schwere Krankheit oder medizinischer Zustand, die potenziell die Studie beeinträchtigen.