Last von Atemwegsviren in Indien.

Studientitel:

Eine prospektive Kohortenstudie zur Vergleich der Belastung durch medizinisch betreute und ambulant erworbene RSV-, hMPV-, SARS-CoV-2- und Influenza-LRTI bei Säuglingen und Kindern unter 5 Jahren und Erwachsenen (16-60 Jahre) im ländlichen Indien

Institutionsname MAHAN Trust

Kontaktinformationen des Prüfers:

Dr. Ashish Satav Mahatma Gandhi Tribal Hospital, Karmgram, Utavali. Tahsil Dharni, Bezirk: Amaravati, Maharashtra. Indien Postleitzahl: 444702 Telefon: +919423118877 E-Mail: drashish@mahantrust.org

Protokoll-ID MAHAN RSV 2025 1

Abschnitt #2 - Kernprotokoll

2.1 Ziele & Hypothesen

2.1 Hauptziele : Primär: Bestimmung der bevölkerungsbasierten Epidemiologie der respiratorischen Synzytialvirus (RSV)-Erkrankungen der unteren Atemwege (LRTI) bei Säuglingen und Kindern unter 5 Jahren sowie Erwachsenen und älteren Menschen im ländlichen Indien.

Sekundär: Bestimmung der bevölkerungsbasierten Epidemiologie von humanem Metapneumovirus (hMPV), SARS-CoV-2 und Influenza-LRTI bei Säuglingen und Kindern unter 5 Jahren sowie Erwachsenen und älteren Menschen im ländlichen Indien im Verhältnis zu RSV.

2.1.1 Klinische Hypothesen. Dies ist primär eine deskriptive Beobachtungsstudie. Allerdings haben wir Nullhypothesen in den statistischen Methoden vorgeschlagen, die sich auf jedes der Ziele und Unterziele beziehen.

2.2 Hintergrund & Begründung, Bedeutung des gewählten Themas & Vorläufige Daten Respiratorisches Synzytialvirus (RSV) ist weltweit die häufigste Ursache für Infektionen der oberen und unteren Atemwege bei Säuglingen und Kleinkindern und stellt eine große Belastung für das öffentliche Gesundheitswesen dar.1 2 Es wurde geschätzt, dass es 2019 weltweit 33,0 Millionen Episoden von RSV-akuten Infektionen der unteren Atemwege (LRTI) bei Kindern unter 5 Jahren gab, die zu etwa 3,6 Millionen Krankenhausaufenthalten führten, wobei 6,6 Millionen Episoden bei Säuglingen < 6 Monaten auftraten und 1,4 Millionen RSV-assoziierte ALRI-Krankenhausaufenthalte.3 Es wurde geschätzt, dass Indien ein Fünftel der globalen Krankheitslast trägt (6,2 Millionen RSV-LRTI-Episoden).3 Vorläufige Daten aus unserer Studie zeigen die Belastung durch RSV als Todesursache bei ländlichen Säuglingen und Kindern unter 2 Jahren.

Ergebnisse der Virologietests: Bei den 12.134 Probanden gab es 5308 Episoden von nicht schwerer LRTI, 2481 Episoden von schwerer LRTI und 1808 von sehr schwerer LRTI. 4842 NP-Abstriche wurden gesammelt und mittels Echtzeit-RT-PCR auf 16 respiratorische Viren einschließlich RSV-Subtypisierung getestet. Während 2021 und 2022 wurden die Proben zusätzlich auf SARS-CoV-2 getestet. Von 4842 Proben waren fast 55 %, d. h. 2637, positiv für ein oder mehrere respiratorische Viren. RSV wurde in 740 Fällen nachgewiesen (360 RSV A und 380 RSV B), gefolgt von Rhinovirus in 722 Fällen, PIV wurde in 345 nachgewiesen, Influenza in 332, hMPV in 251, Adenovirus in 136. SARS-CoV-2 wurde in 19 Fällen nachgewiesen. RSV wurde in jährlich wechselnden Ausbrüchen mit Dominanz von RSV A- oder RSV B-Subtypen nachgewiesen. 2016 zirkulierte hauptsächlich RSV A, während 2017 und 2018 ausschließlich RSV B zirkulierte. 2021 dominierte RSV A. (Abbildung 1) RSV und hMPV wechseln sich ab und Influenza tritt jährlich auf.

RSV-Mortalität: Fünfzehn von 16 (94 %) Kindern mit RSV starben an LRTI, 14 in der Gemeinde und 1 im Krankenhaus. Die Fallsterblichkeitsraten für schwere RSV-LRI in den ersten 6 Lebensmonaten betrugen 3/52 (7,1 %) und 1/36 (2,8 %) in der Gemeinde bzw. im Krankenhaus. Von denen mit sehr schwerer LRTI in der Gemeinde starben 17,6 %. Es gab keine sehr schweren RSV-LRTI-Krankenhaustodesfälle. Die angepassten RSV-LRTI-Mortalitätsraten lagen insgesamt zwischen 1,0 - 3,0/1000 Kinderjahren (CY) und 2,0 - 6,1/1000 CY, was 20 % der LRTI-Todesfälle und 10 % der postneonatalen Säuglingssterblichkeit ausmachte.4

2.3 Studiendesign Melghat ist ein hügeliges, bewaldetes Gebiet, das sich über >4000 km² im Bundesstaat Maharashtra, Zentralindien, erstreckt, mit einer Bevölkerung von 2,80.000, verteilt auf 320 Dörfer, aufgeteilt in 2 Blöcke. Die staatliche primäre Gesundheitsversorgung erfolgt durch Subzentren mit paramedizinischem Personal für 2-5 Dörfer, ein Primäres Gesundheitszentrum (PHC) mit einem Arzt und Krankenschwestern für jeweils 30 Dörfer, ein ländliches Unterbezirkskrankenhaus (RH) und 2 Bezirkskrankenhäuser, eines für Mütter und Kinder und das andere für Erwachsene. Das MAHAN-Krankenhaus, in dem die Studie basiert, ist ein gemeinnütziges Treuhandkrankenhaus, das der Gemeinde kostenlose oder kostengünstige Versorgung bietet.

Wir schlagen eine aktive Überwachungs-Beobachtungsstudie in Melghat einer Kohorte aller Neugeborenen, Säuglinge und Kinder unter 5 Jahren sowie Erwachsenen im Alter von 16-60 Jahren über 36 Monate vor, für LRTI, die zu Hause, in primären Gesundheitszentren oder Krankenhäusern im Einzugsgebiet von 30 überwachten Dörfern festgestellt werden. Aktive Überwachung von LRTI-Fällen in der Gemeinde wird durch wöchentliche Hausbesuche von Dorfgesundheitsarbeitern (VHWs) durchgeführt. Die VHWs sind lokale Frauen, die in der Gemeinde leben und von ihr akzeptiert werden. Sie wurden mit standardisierten WHO-Materialien geschult, die ins Hindi übersetzt wurden, mit Auffrischungskursen alle 6 Monate. Ein Nasopharynxabstrich wird von Kindern und Erwachsenen (16-60 Jahre) mit nicht schwerer, schwerer oder sehr schwerer LRTI und von Verstorbenen entnommen. An jedem Krankenhaus und PHC wird ein Berater eingesetzt, der jeden Krankenhausaufenthalt von Kindern unter 5 Jahren und Erwachsenen aus den 30 Dörfern erfasst, alle Kinder aus den 30 Dörfern identifiziert, die die Ambulanz mit einer LRTI aufsuchen, und von ihnen einen Abstrich entnimmt. Kinder/Erwachsene mit einer Erkrankung der unteren Atemwege erhalten bei Aufnahme einen Abstrich und von jedem verstorbenen Kind/Erwachsenen. Proben (2000) werden auf eine Gruppe von respiratorischen Viren getestet, zunächst mit einem Screening-PCR (RSV, hMPV, SARS-CoV-2 und Influenza), gefolgt von Subtypisierung bei Positivität (RSV A und RSV B; hMPV A und hMPV B; Influenza A H1N1 pdm2009, H3N2 und Influenza B und SARS-CoV-2) am National Institute of Virology, Pune.

2.7 Studienverfahren Studienpopulation: Zu Beginn der Studie werden alle Kinder unter fünf Jahren und Erwachsene (16-60 Jahre) nach Einholung der Einwilligung der Eltern/Betreuer für prospektive Beobachtung auf LRTI rekrutiert. Anschließend werden über Schwangerschaftsüberwachung alle Eltern lebend geborener Neugeborener um Einwilligung zur Nachbeobachtung ihrer Kinder für die nächsten 3 Jahre gebeten. Probanden werden nachverfolgt, bis sie das Alter von 5 Jahren oder 60 Jahren erreichen, dauerhaft aus den 30 Dörfern wegziehen, die Einwilligung zurückziehen oder versterben.

Schulung der Gesundheitsarbeiter:

Alle VHWs, ihre Vorgesetzten und die in Gesundheitszentren/Krankenhäusern tätigen Berater werden mit einer modifizierten Methodik der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in der Erkennung von WHO-definierter Pneumonie5 und deren Dokumentation auf Papier-Fallberichtsbögen sowie in der Entnahme von Nasopharynx (NP)-Abstrichen bei Säuglingen, Kindern und Erwachsenen (16-60 Jahre) geschult.

Probandenüberwachung in der Gemeinde:

Unsere Erfahrung zeigt, dass VHWs eine enge Beziehung zu den Familien aufbauen, die sie mit wöchentlichen Hausbesuchen betreuen, insbesondere im Hinblick auf die Atemwegsgesundheit der Probanden. Bei jedem Kind oder Erwachsenen mit einer LRTI wird ein NP-Abstrich zur Pathogenerkennung entnommen. Die Behandlung folgt den Richtlinien der Regierung von Maharashtra, die es VHWs erlauben, Amoxicillin bei Pneumonie zu verschreiben. Innerhalb von 24 Stunden nach der Bewertung besucht ein Vorgesetzter den Probanden und führt ebenfalls eine Atemwegsbeurteilung durch. Alle Probanden mit LRTI, die hospitalisiert werden, werden zu Hause eine und zwei Wochen später nachverfolgt. (Nachverfolgungsformular) VHWs werden auch über Gemeinschaftstodesfälle informiert und nach Trauerberatung, die der Familie von einem Vorgesetzten oder lokal ausgebildeten traditionellen Heilern oder Krankenschwestern angeboten wird, werden mit Einwilligung NP-Abstriche vom verstorbenen Kind entnommen, wann immer möglich. (die Gemeinde ist daran gewöhnt)

Probandenüberwachung in den Gesundheitszentren und Krankenhäusern:

Berater in den 14 staatlichen Einrichtungen überwachen die ambulante Versorgung und führen täglich eine Zählung aller Neuaufnahmen durch, und nach Einholung der Einwilligung (von Kindern und Erwachsenen aus den 30 Dörfern) führen sie einen kurzen Fragebogen durch und entnehmen eine NP-Probe von Kindern (0-5 Jahre) und Erwachsenen (16-60 Jahre) mit LRTI oder Sepsis sowie von allen Verstorbenen. (falls sie nicht bereits vom VHW im Dorf gesammelt wurden) für einen akuten Krankheitsbesuch. Gesamtproben zu sammeln: 2000.

Nasopharynxabstrich-Entnahme und Probenverarbeitung:

NP-Abstriche werden mit Flocked-Abstrichen entnommen und in viralem Transportmedium zum MAHAN-Krankenhaus transportiert, wo sie bei 4-8°C gelagert werden. Chargen werden zum ICMR - National Institute of Virology Pune zum Pathogentest transportiert. Die Proben werden in einem 2-stufigen Verfahren (Screening und Subtypisierung) wie zuvor beschrieben mittels Echtzeit-PCR unter Verwendung standardisierter Protokolle6,7 getestet.

Verbal Autopsy:

Ein Vorgesetzter und ein VHW aus der Gemeinde führen innerhalb von 2 Wochen nach dem Tod eine Verbal Autopsy (VA) durch. Die VA verwendet standardisierte Protokolle der indischen Regierung, die für den Einsatz in Maharashtra modifiziert wurden und lokale Terminologie einbeziehen8,9. Die Berichte werden von zwei unabhängigen geschulten Ärzten gelesen, und bei Unstimmigkeiten entscheidet ein dritter Senior-Kinderarzt über die Differenz.

Alle Pathogentests werden am führenden Virologie-Institut Indiens, dem National Institute of Virology, Pune, durchgeführt.

2.8 Studiendauer und Studienzeitplan

Die Studie verläuft in vier Hauptphasen über eine 4-jährige Implementierungsphase:

2.10 Statistische Analyse und Stichprobengrößenbegründung Statistikplan Alle Daten werden in eine RedCap-Datenbank eingegeben und zur Analyse exportiert. Alle statistischen Analysen werden von der Biostatistikerin Dr. Raje durchgeführt, die Teil des Studienteams ist.

Statistische Methoden Der demografische und sozioökonomische Status jedes in die Kohorte eingeschlossenen Probanden wird gemäß der Messskala zusammengefasst. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert und Standardabweichung ausgedrückt, während kategorische Variablen als Häufigkeiten und Prozentsätze zusammengefasst werden.

Primäres Ziel

1. Prospektive Bestimmung der Belastung (klinische Merkmale und Mortalität) von RSV-LRTI in einer Kohorte von Säuglingen und Kindern unter 5 Jahren und Erwachsenen (16-60 Jahre) in 30 Dörfern über 3 Jahre und aller Neugeborenen, die während der 3 Studienjahre in die Kohorte eintreten.
2. Bestimmung der Inzidenz (pro 1000 Kinderjahre/Erwachsenenjahre Beobachtung) der folgenden Klassifikationen von RSV-LRTI unter Verwendung der WHO-Krankheitsklassifikation: nicht schwere Pneumonie, schwere Pneumonie, sehr schwere Pneumonie, RSV-Hospitalisierung, RSV-Mortalität.
3. Bewertung der RSV-subgruppenspezifischen (RSV A und RSV B) Krankheitslast und Vergleich des Schweregrads basierend auf Subgruppen.

Power/Stichprobengröße:

Wir planen, eine Kohorte von 22.121 Personen zu rekrutieren, bestehend aus:

• 2.726 Kindern im Alter von 0-5 Jahren (U5C)
• 19.395 Erwachsenen im Alter von 16-60 Jahren, Diese Stichprobengrößen sind ausreichend, um statistisch signifikante Unterschiede (α = 0,05, Power = 80 %) in der virus-spezifischen Atemwegserkrankungsinzidenz zwischen Untergruppen (z.B. Alter, Ernährungsstatus, Stammesuntergruppe) zu erkennen und langfristige Folgemuster bei RSV-positiven vs. RSV-negativen Personen mittels Lungenfunktionstests zu analysieren.

2.16 Plan für Politikübersetzung Ein proaktiver Verbreitungs- und Politikübersetzungsplan wird umgesetzt.

• Kontinuierliches Engagement der Stakeholder:
• Evidenzbasierte Interessenvertretung:

• Zielgerichtete Verbreitung der Ergebnisse:

  • Politikbriefe:
  • Akademische Veröffentlichungen:
  • Konferenzen und Treffen:
  • Öffentliche Interessenklage vor Gerichten.
• Kommunikation auf öffentlicher und Gemeindeebene:

2.17 Lokale Stakeholder-Engagement-Strategie zur Einbindung lokaler Stakeholder Um die Relevanz, Wirkung und langfristige Nachhaltigkeit der Studie zu maximieren, skizziert dieser Plan eine spezielle Strategie für die frühzeitige und kontinuierliche Einbindung lokaler Gesundheitsbehörden und politischer Entscheidungsträger.

1. Anfänglicher Partnerschaftsaufbau und Ausrichtung
2. Bildung einer Stakeholder-Beratungsgruppe
3. Regelmäßige und transparente Kommunikation
4. Integration in bestehende Gesundheitssysteme o