Obciążenie wirusami układu oddechowego w Indiach.

Tytuł badania:

Prospektywne badanie kohortowe porównujące obciążenie medycznie nadzorowanymi i społecznymi infekcjami dolnych dróg oddechowych (LRTI) wywołanymi przez RSV, hMPV, SARS-CoV-2 oraz grypę u niemowląt i dzieci poniżej 5 roku życia oraz u dorosłych (16-60 lat) na obszarach wiejskich w Indiach

Nazwa instytucji: MAHAN Trust

Dane kontaktowe badacza:

Dr Ashish Satav, Szpital Mahatmy Gandhiego dla Ludności Tubylczej, Karmgram, Utavali. Tahsil Dharni, Dystrykt: Amaravati, Maharashtra. Indie, kod pocztowy: 444702 Telefon: +919423118877 E-mail: drashish@mahantrust.org

Identyfikator protokołu: MAHAN RSV 2025 1

Sekcja #2 - Protokół podstawowy

2.1 Cele i hipotezy

2.1 Główne cele: Pierwszorzędowy: Określenie populacyjnej epidemiologii infekcji dolnych dróg oddechowych (LRTI) wywołanych przez wirusa RSV u niemowląt i dzieci poniżej 5 roku życia oraz u dorosłych i osób starszych na obszarach wiejskich w Indiach.

Drugorzędowy: Określenie populacyjnej epidemiologii infekcji dolnych dróg oddechowych (LRTI) wywołanych przez ludzkiego metapneumowirusa (hMPV), SARS-CoV-2 oraz grypę u niemowląt i dzieci poniżej 5 roku życia oraz u dorosłych i osób starszych na obszarach wiejskich w Indiach, w odniesieniu do RSV.

2.1.1 Hipotezy kliniczne. Jest to przede wszystkim opisowe badanie obserwacyjne. Jednakże, w metodach statystycznych zaproponowaliśmy hipotezy zerowe, odnoszące się do każdego z celów i celów szczegółowych.

2.2 Tło i uzasadnienie, znaczenie wybranego tematu oraz dane wstępne Wirus RSV jest najczęstszą przyczyną infekcji górnych i dolnych dróg oddechowych u niemowląt i małych dzieci na całym świecie i stanowi istotne obciążenie dla zdrowia publicznego.1 2 Szacuje się, że globalnie w 2019 roku odnotowano 33,0 miliony epizodów ostrych infekcji dolnych dróg oddechowych (LRTI) wywołanych przez RSV u dzieci poniżej 5 roku życia, prowadzących do około 3,6 miliona hospitalizacji, przy czym 6,6 miliona epizodów wystąpiło u niemowląt < 6 miesiąca życia, a 1,4 miliona hospitalizacji związanych z ALRI wywołanym przez RSV.3 Szacuje się, że Indie ponoszą jedną piątą globalnego obciążenia chorobami (6,2 miliona epizodów RSV LRTI).3 Wstępne dane z naszego badania dotyczą obciążenia związanego z RSV jako przyczyną śmiertelności u wiejskich niemowląt i dzieci poniżej 2 roku życia.

Wyniki badań wirusologicznych: Wśród 12 134 badanych odnotowano 5308 epizodów łagodnych LRTI, 2481 epizodów ciężkich LRTI oraz 1808 epizodów bardzo ciężkich LRTI. Pobrano 4842 wymazy z nosogardzieli i przebadano je metodą Real time RT-PCR pod kątem 16 wirusów oddechowych, w tym z subtypowaniem RSV. W latach 2021 i 2022 dodatkowo przebadano próbki pod kątem SARS-CoV-2. Spośród 4842 próbek, prawie 55%, czyli 2637, było pozytywnych na obecność jednego lub więcej wirusów oddechowych. RSV wykryto w 740 przypadkach (360 RSV A i 380 RSV B), następnie rinowirusa w 722 przypadkach, PIV wykryto w 345, grypę w 332, hMPV w 251, adenowirusa w 136. SARS-CoV-2 wykryto w 19 przypadkach. RSV był wykrywany w co drugim roku w postaci ognisk z dominacją podtypów RSV A lub RSV B. W 2016 roku dominował w obiegu RSV A, podczas gdy w 2017 i 2018 roku wyłącznie RSV B. W 2021 roku dominował RSV A. (Rysunek 1) RSV i hMPV występują naprzemiennie, a grypa występuje corocznie.

Śmiertelność związana z RSV: Piętnaścioro z 16 (94%) dzieci z RSV zmarło z powodu LRTI, 14 w społeczności lokalnej, a 1 w szpitalu. Wskaźniki śmiertelności przypadków ciężkich zakażeń dolnych dróg oddechowych wywołanych przez RSV w pierwszych 6 miesiącach życia wynosiły odpowiednio 3/52 (7,1%) oraz 1/36 (2,8%) w społeczności lokalnej i szpitalu. Spośród osób z bardzo ciężkim LRTI w społeczności lokalnej, 17,6% zmarło. Nie odnotowano zgonów szpitalnych z powodu bardzo ciężkiego LRTI wywołanego przez RSV. Skorygowane wskaźniki śmiertelności z powodu LRTI wywołanego przez RSV wynosiły od 1,0 do 3,0/1000 lat-dziecka (CY) ogółem, oraz od 2,0 do 6,1/1000 CY, co stanowiło 20% zgonów z powodu LRTI i 10% śmiertelności niemowląt po okresie noworodkowym.4

2.3 Projekt badania Melghat to górzysty, zalesiony obszar rozciągający się na >4000 km2 w stanie Maharashtra, w środkowych Indiach, z populacją 280 000 osób rozproszoną w 320 wioskach, rozmieszczonych w 2 blokach. Rządowa podstawowa opieka zdrowotna jest realizowana poprzez podośrodki z personelem paramedycznym dla 2-5 wiosek, Podstawowy Ośrodek Zdrowia (PHC) z lekarzem i pielęgniarkami dla każdej grupy 30 wiosek, wiejski szpital podokręgowy (RH) oraz 2 szpitale dystryktowe: jeden dla matek i dzieci, a drugi dla dorosłych. Szpital MAHAN, w którym opiera się badanie, jest szpitalem fundacji charytatywnej, który świadczy bezpłatną lub niskokosztową opiekę dla społeczności.

Proponujemy aktywne badanie obserwacyjne nadzoru w Melghat na kohorcie wszystkich noworodków, niemowląt i dzieci poniżej 5 roku życia oraz dorosłych w grupie wiekowej 16-60 lat, przez 36 miesięcy, w kierunku LRTI wykrywanego w domu, podstawowych ośrodkach zdrowia lub szpitalach na obszarze zasięgu 30 wiosek objętych nadzorem. Aktywny nadzór nad przypadkami LRTI w społeczności będzie prowadzony poprzez cotygodniowe wizyty domowe pracowników zdrowia wioskowego (VHW). VHW to lokalne kobiety mieszkające w społeczności i przez nią akceptowane. Zostały one przeszkolone przy użyciu standardowych materiałów WHO, przetłumaczonych na język hindi, z kursami przypominającymi co 6 miesięcy. Wymaz z nosogardzieli będzie pobierany od dzieci i dorosłych (16-60 lat) z łagodnym, ciężkim lub bardzo ciężkim LRTI oraz od tych, którzy zmarli. W każdym szpitalu i PHC jest zatrudniony doradca, który będzie rejestrował każdą hospitalizację dzieci poniżej 5 roku życia i dorosłych z 30 wiosek, będzie identyfikował dzieci z 30 wiosek, które odwiedzają OPD z LRTI i pobierał od nich wymaz. Od dziecka/dorosłego z jakąkolwiek chorobą dolnych dróg oddechowych wymaz będzie pobierany przy przyjęciu oraz od każdego dziecka/dorosłego, który umrze. Próbki (2000) będą badane pod kątem panelu wirusów oddechowych, najpierw za pomocą PCR przesiewowego (RSV, hMPV, SARS-CoV-2 i grypa), a następnie, w przypadku wyniku pozytywnego, subtypowania (RSV A i RSV B; hMPV A i hMPV B; grypa A H1N1 pdm2009, H3N2 i grypa B oraz SARS-CoV-2) w Narodowym Instytucie Wirusologii w Pune.

2.7 Procedury badania Populacja badana: Na początku badania wszystkie dzieci poniżej 5 roku życia i dorośli (16-60 lat) zostaną włączeni do prospektywnej obserwacji w kierunku LRTI, po uzyskaniu świadomej zgody od rodzica/opiekuna. Następnie, wykorzystując monitorowanie ciąży, do wszystkich rodziców żywo urodzonych noworodków zostanie zwrócona prośba o zgodę na obserwację ich dzieci przez kolejne 3 lata. Uczestnicy będą obserwowani do momentu osiągnięcia wieku 5 lub 60 lat, stałej migracji poza 30 wiosek, wycofania zgody lub zgonu.

Szkolenie pracowników zdrowia:

Wszyscy VHW, ich przełożeni oraz doradcy zatrudnieni w ośrodkach zdrowia/szpitalach zostaną ponownie przeszkoleni przy użyciu zmodyfikowanej metodologii Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w zakresie rozpoznawania zapalenia płuc według definicji WHO5, jego rejestrowania na papierowych formularzach zgłoszeń przypadków, a także sposobu pobierania wymazów z nosogardzieli (NP) u niemowląt, dzieci i dorosłych (16-60 lat).

Monitorowanie uczestników w społeczności:

Nasze doświadczenie pokazuje, że VHW nawiązują bliską relację z rodzinami, które odwiedzają podczas cotygodniowych wizyt domowych, szczególnie monitorując zdrowie oddechowe uczestników. Od każdego dziecka lub dorosłego z LRTI zostanie pobrany wymaz NP w celu wykrycia patogenu. Leczenie będzie prowadzone zgodnie z wytycznymi rządu stanu Maharashtra, które pozwalają VHW na przepisywanie amoksycyliny na zapalenie płuc/ w ciągu 24 godzin od oceny, przełożeni również odwiedzą uczestnika i przeprowadzą ocenę oddechową. Wszyscy uczestnicy z LRTI, którzy zostaną hospitalizowani, będą monitorowani w domu tydzień i dwa tygodnie później. (Formularz obserwacji) VHW są również informowani o zgonach w społeczności i, po zaoferowaniu rodzinie poradnictwa żałobnego, przez przełożonego lub lokalnych przeszkolonych tradycyjnych uzdrowicieli lub pielęgniarki, za świadomą zgodą, wymazy NP będą pobierane od zmarłego dziecka, gdy tylko jest to możliwe. (społeczność jest do tego przyzwyczajona)

Monitorowanie uczestników w ośrodkach zdrowia i szpitalach:

Doradcy pracujący w 14 placówkach rządowych będą monitorować pacjentów ambulatoryjnych i prowadzić codzienny spis wszystkich nowych przyjęć, a po uzyskaniu świadomej zgody (od dzieci i dorosłych z 30 wiosek) będą przeprowadzać krótką ankietę i pobierać próbkę NP od dzieci (0-5 lat) i dorosłych (16-60 lat) z LRTI lub sepsą, a także od wszystkich, którzy umrą. (jeśli nie zostały one już pobrane przez VHW we wsi) podczas wizyty z powodu ostrej choroby. Łączna liczba próbek do pobrania: 2000.

Pobieranie wymazów z nosogardzieli i przetwarzanie próbek:

Wymazy NP będą pobierane przy użyciu wymazówek typu flocked i transportowane w medium transportowym do szpitala MAHAN, gdzie będą przechowywane w temperaturze 4-8°C. Partie są transportowane do ICMR - Narodowego Instytutu Wirusologii w Pune w celu badania patogenów. Próbki będą badane w sposób dwuetapowy (przesiewowy i subtypujący), jak opisano wcześniej, za pomocą real time PCR przy użyciu standaryzowanych protokołów6,7.

Autopsja słowna:

Przełożony i VHW ze społeczności przeprowadzą autopsję słowną (VA) w ciągu 2 tygodni od zgonu. VA wykorzystuje standaryzowane protokoły rządu indyjskiego zmodyfikowane do użycia w stanie Maharashtra, uwzględniające lokalną terminologię8,9. Opisy są odczytywane przez dwóch niezależnych przeszkolonych lekarzy, a w przypadku rozbieżności, różnicę rozstrzyga trzeci starszy pediatra.

Wszystkie badania patogenów są przeprowadzane w czołowym indyjskim instytucie wirusologicznym, Narodowym Instytucie Wirusologii w Pune.

2.8 Czas trwania badania i harmonogram

Badanie będzie przebiegać w czterech głównych fazach w ciągu 4-letniego okresu realizacji:

2.10 Analiza statystyczna i uzasadnienie liczebności próby Plan analizy statystycznej Wszystkie dane zostaną wprowadzone do bazy danych RedCap i wyeksportowane do analizy. Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przez biostatystyka dr Raje, który jest częścią zespołu badawczego,

Metody statystyczne Dane demograficzne i status społeczno-ekonomiczny każdego uczestnika włączonego do kohorty zostaną podsumowane zgodnie ze skalą pomiaru. Zmienne ciągłe będą wyrażane jako średnia i odchylenie standardowe, podczas gdy zmienne kategoryczne będą podsumowywane jako częstości i procenty.

Cel pierwszorzędowy

1. Prospektywne określenie obciążenia (cechy kliniczne i śmiertelność) LRTI wywołanego przez RSV w kohorcie niemowląt i dzieci poniżej 5 roku życia oraz dorosłych (16-60 lat) w 30 wioskach, przez 3 lata, oraz wszystkich noworodków wchodzących do kohorty podczas 3 lat trwania badania.
2. Określenie częstości występowania (na 1000 lat-dziecka/lat-dorosłego obserwacji) następujących klasyfikacji LRTI wywołanego przez RSV, przy użyciu klasyfikacji chorób WHO: łagodne zapalenie płuc, ciężkie zapalenie płuc, bardzo ciężkie zapalenie płuc, hospitalizacja z powodu RSV, śmiertelność związana z RSV.
3. Ocena obciążenia chorobowego specyficznego dla podgrupy RSV (RSV A i RSV B) oraz porównanie ciężkości na podstawie podgrup.

Moc/Liczebność próby:

Planujemy rekrutację kohorty liczącej 22 121 osób, obejmującej:

• 2726 dzieci w wieku 0-5 lat (U5C)
• 19 395 dorosłych w wieku 16-60 lat. Te liczebności próby mają moc wystarczającą do wykrycia statystycznie istotnych różnic (α = 0,05, moc = 80%) w częstości występowania chorób układu oddechowego specyficznych dla wirusa między podgrupami (np. wiek, stan odżywienia, podgrupa ludności tubylczej) oraz do analizy wzorców długoterminowych następstw u osób pozytywnych na RSV vs. negatywnych na RSV przy użyciu testów czynności płuc.

2.16 Plan wdrożenia polityki Zostanie wdrożony proaktywny plan rozpowszechniania i przekładania na politykę.

• Ciągłe zaangażowanie interesariuszy:
• Rzecznictwo oparte na dowodach:

• Ukierunkowane rozpowszechnianie wyników:

  • Noty polityczne:
  • Publikacje naukowe:
  • Konferencje i spotkania:
  • Pozwy zbiorowe do sądów.
• Komunikacja na poziomie publicznym i społecznościowym:

2.17 Strategia zaangażowania lokalnych interesariuszy dla zaangażowania lokalnych interesariuszy Aby zmaksymalizować trafność, wpływ i długoterminową trwałość badania, niniejszy plan przedstawia dedykowaną strategię wczesnego i ciągłego zaangażowania lokalnych władz zdrowotnych i decydentów.

1. Początkowe budowanie partnerstwa i dostosowanie
2. Utworzenie Grupy Doradczej Interesariuszy
3. Regularna i przejrzysta komunikacja
4. Integracja z istniejącymi systemami zdrowotnymi o