Double-T - Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei Hochrisiko-Patienten mit rezidiviertem/refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom in der zweiten Therapielinie, die für eine CAR-T-Zell-Therapie geeignet sind, mit einem Glofitamab-basierten Induktions- und Konsolidierungskonzept

Einschlusskriterien:

1. Patient*in hat eine schriftliche Einwilligungserklärung abgegeben.
2. Patient*in ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der schriftlichen Einwilligungserklärung 18-80 Jahre alt.
3. Patient*in hat zum Zeitpunkt des Rückfalls eine histologisch bestätigte Diagnose eines großzelligen B-Zell-Lymphoms durch einen lokalen Pathologen.
4. Patient*in erhielt eine R-CHOP-basierte Erstlinientherapie, die einen CD20-Antikörper und Anthrazykline enthielt.

5. Patient*in hat ein rezidiviertes/refraktäres Leiden, definiert wie folgt:

   • Rezidiviert: Erkrankung, die nach partieller oder vollständiger Remission (PR/CR) innerhalb von 12 Monaten nach adäquater Erstlinientherapie wiederaufgetreten ist.
   • Refraktär: Erkrankung, die nicht auf die Erstlinientherapie angesprochen hat oder innerhalb von <6 Monaten nach Abschluss der Erstlinientherapie fortgeschritten ist.
6. Patient*in hat mindestens eine FDG-PET-positive, bidimensional messbare (≥1,5 cm) nodale Läsion oder eine bidimensional messbare (>1 cm) extranodale Läsion, gemessen in der Computertomographie (CT).
7. Patient*in hat einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) von 0-2.
8. Patient*in hat eine absolute Lymphozytenzahl > 200/µL.

9. Patient*in ist für eine CAR-T-Zell-Therapie geeignet nach Ermessen des Prüfers, wenn alle folgenden Kriterien für eine ausreichende Organfunktion erfüllt sind:

   1. Ausreichende Nierenfunktion, definiert als: Serumkreatinin-geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (MDRD) ≥ 60 mL/min.

   2. Ausreichende Leberfunktion, definiert als: ALAT und ASAT ≤ 5 ULN. Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (außer bei Meulengracht-Krankheit).

   3. Ausreichende Knochenmarkfunktion, definiert als: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/µL, Thrombozyten ≥ 50.000/µL und Hämoglobin > 8,0 g/dL.
   4. Ausreichende Herzfunktion, definiert als: Herzauswurffraktion ≥ 45%.
   5. Ausreichende Lungenfunktion nach Ermessen des Prüfers.
10. Patient*in hat erfolgreich eine MNC-Leukapherese für ein kommerziell erhältliches CAR-T-Zell-Produkt durchgeführt.
11. Patient*in ist bereit und in der Lage, Baseline-Biopsiematerial (Archiv- oder Frischtumorprobe) für eine zentrale Überprüfung bereitzustellen.
12. Männliche Patienten mit weiblichen Partnern mit Kinderwunschpotenzial sind teilnahmeberechtigt, wenn sie sich zu Verhütungsmethoden während der gesamten Studiendauer und mindestens 18 Monate nach Obinutuzumab-Gabe, 12 Monate nach der letzten Oxaliplatin-Dosis, 6 Monate nach Lymphodepletion oder 2 Monate nach der letzten Glofitamab-Dosis, je nachdem, was später ist, verpflichten.
13. Weibliche Teilnehmerinnen mit Kinderwunschpotenzial müssen sich bereit erklären, während der gesamten Studiendauer und mindestens 18 Monate nach Obinutuzumab-Gabe, 15 Monate nach der letzten Oxaliplatin-Dosis, 6 Monate nach Lymphodepletion oder 2 Monate nach der letzten Glofitamab-Dosis, je nachdem, was später ist, eine hochwirksame Verhütungsmethode (z.B. hormonelle Kontrazeption, Intrauterinpessar (IUP) oder chirurgische Sterilisation) anzuwenden. *Es liegen keine Daten vor, die eine besondere Geschlechterverteilung anzeigen. Daher werden Patienten unabhängig vom Geschlecht in die Studie aufgenommen.

Ausschlusskriterien:

1. Patient*in hat eine HIV-Infektion in jedem Stadium, bestimmt durch das Vorhandensein von Anti-HIV-Antikörpern (Bestätigungstest) und/oder das Vorhandensein von RNA, bestätigt durch PCR während des Screenings.

2. Patient*in hat frühere oder gleichzeitige Malignome mit folgenden Ausnahmen:

   1. Chirurgisch geheiltes Carcinoma in situ.
   2. Andere Krebsarten ohne Krankheitsnachweis für mindestens 3 Jahre.
3. Patient*in hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Glofitamab-, Obinutuzumab-, Yescarta- und/oder Breyanzi-Formulierung sowie eine bekannte Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine und/oder eine bekannte Kontraindikation (einschließlich Überempfindlichkeit) gegen eines der anderen Studienmedikamente.
4. Patient*in hat eine schwere aktive Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente eine iv-Behandlung erfordert.
5. Patient*in hat eine angeborene oder erworbene Immunschwäche, einschließlich früherer Organ- oder allogener Stammzelltransplantation.
6. Patient*in erhielt eine frühere Behandlung mit Glofitamab oder anderen bispezifischen Antikörpern, die sowohl CD20 als auch CD3 targetieren.
7. Patient*in erhielt eine frühere Behandlung mit Gemcitabin und Oxaliplatin in einer früheren Lymphom-Behandlungslinie.
8. Patient*in hatte einen größeren chirurgischen Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente.
9. Patient*in hat ein primäres oder sekundäres Zentralnervensystem (ZNS)-Lymphom zum Zeitpunkt der Einschreibung oder eine Vorgeschichte von ZNS-Lymphom.
10. Patient*in hat eine aktuelle oder Vorgeschichte von ZNS-Erkrankungen wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis oder neurodegenerativen Erkrankungen.
11. Patient*in hat eine signifikante oder ausgedehnte Herz-Kreislauf-Erkrankung wie New York Heart Association Klasse III oder IV Herzerkrankung, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris.
12. Patient*in hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert.
13. Patient*in erhält eine laufende Kortikosteroidbehandlung >20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent. Patienten mit stabiler niedrigdosierter Kortikosteroidtherapie (≤20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent für mindestens 7-14 Tage vor der ersten IMP-Verabreichung) oder kurzen höherdosierten Kortikosteroid-Kuren, die vor der ersten IMP-Verabreichung abgeschlossen sind, sind teilnahmeberechtigt.
14. Weibliche Patientinnen, die schwanger sind oder stillen oder planen, innerhalb von bis zu 18 Monaten nach Behandlungsbeginn schwanger zu werden. Weibliche Patientinnen mit Kinderwunschpotenzial müssen innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.
15. Patient*in hat eine Abhängigkeits- oder Arbeitgeber-Arbeitnehmer-Beziehung zum Sponsor oder Prüfer.
16. Patient*in fehlt die Zurechnungsfähigkeit und die Fähigkeit, die Art, Bedeutung und Konsequenzen der Studie zu erfassen.

17. Patient*in ist nicht kooperationsfähig, aus Gründen einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Erhöhter Alkoholkonsum, Drogenabhängigkeit oder Substanzmissbrauch, der die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde.
    • Ablehnung von Blutprodukten während der Behandlung.
    • Ähnliche Umstände, die eine protokollgemäße Behandlung oder Nachsorge unmöglich erscheinen lassen.