Pharmakogenetik und modellgestützte Optimierung von Hydroxyurea (PHOENIX-NG)

Die große interindividuelle Variabilität im klinischen Ansprechen auf die Hydroxyharnstoff-Therapie bei der Behandlung von Sichelzellanämie hat deren Anwendung eingeschränkt. Diese Variabilitäten wurden mit Unterschieden in der Pharmakodynamik, Pharmakokinetik und Pharmakogenetik in Verbindung gebracht. Diese Studie zielt daher darauf ab, das Verständnis dieser Faktoren im Zusammenhang mit der Hydroxyharnstoff-Therapie zu verbessern, mit dem übergeordneten Ziel, einen Präzisionsmedizin-Algorithmus zu entwickeln.

Die Studie wird eine prospektive Kohorten-Pharmakokinetik-Studie mit 100 nigerianischen Patienten mit Sichelzellanämie sein, einschließlich aktueller Hydroxyharnstoff-Anwender und therapienaiver Patienten. Pharmakodynamische Marker werden zur Bewertung des Ansprechens erhoben. PopPK- und PK-PD-Modelle werden in Monolix entwickelt, Expositions-Wirkungs-Beziehungen werden in R analysiert, und Schwangerschafts-, Stillzeit- und Pädiatrie-PBPK-Modelle werden in Simcyp oder PK-SIM entwickelt, um die Dosierungsoptimierung zu unterstützen.

Diese Studie zielt darauf ab, ein pharmakometrisches Modell durch Integration von Unterschieden in der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Pharmakogenetik von Hydroxyharnstoff aufzubauen, das zur Optimierung von Hydroxyharnstoff für Sichelzellenpatienten in Nigeria beitragen könnte.

Die Ziele der Studie sind i. Die Prävalenz genetischer Polymorphismen in metabolischen Enzymen und Transportern zu bestimmen, die für die Verteilung von Hydroxyharnstoff in der nigerianischen Sichelzellanämie-Population relevant sind, ii. Eine analytische Methode zur Quantifizierung von Hydroxyharnstoff unter Verwendung von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie zu entwickeln und zu validieren.

iii. Den Einfluss genetischer und anderer Kovariaten auf die Hydroxyharnstoff-Verteilung in der nigerianischen Sichelzellanämie-Population unter Verwendung von Populationspharmakokinetik-Modellierung zu bewerten, iv. Die Beziehung zwischen Hydroxyharnstoff-Exposition und klinischen Ergebnissen (fetales Hämoglobin, mittleres korpuskuläres Volumen, Reduktion vaso-okklusiver Krisen (VOC) und verbesserte Blutbildwerte) unter Verwendung von Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Modellierung zu untersuchen, v. Physiologisch basierte Pharmakokinetik (PBPK)-Modelle zu entwickeln, die Hydroxyharnstoff-Konzentrationen in speziellen Populationen von Sichelzellanämie-Patienten in Nigeria vorhersagen könnten, d.h. Schwangere, stillende Mütter, gestillte Säuglinge und pädiatrische Patienten.

vi. Eine Dosierungsrichtlinie für die Hydroxyharnstoff-Therapie bei nigerianischen Sichelzellenpatienten zu entwickeln.

Insgesamt wird diese Studie wissenschaftliches Wissen liefern, das die klinische Entscheidungsfindung im Sichelzellenmanagement innerhalb der nigerianischen Bevölkerung verbessern kann, und die Modelle könnten als Vorlage dienen, um die Hydroxyharnstoff-Anwendung in dieser Population zu optimieren.