Einfluss von Dalteparin auf Niereninsuffizienz: Anti-Ten-A-Studie (DIRECT)

Kritisch kranke Patienten, die auf einer Intensivstation (ICU) aufgenommen werden, haben ein hohes Risiko für eine tiefe Venenthrombose (TVT), wobei schätzungsweise 20-40 % der Patienten eine TVT ohne Prophylaxe entwickeln. Die Prävention einer TVT ist wichtig, da die TVT bei solchen Patienten normalerweise klinisch stumm verläuft und ihre erste Manifestation eine lebensbedrohliche Lungenembolie sein kann.

Etwa 30 % der Intensivpatienten haben eine Niereninsuffizienz, basierend auf einer berechneten Kreatinin-Clearance (CrCl), und solche Patienten haben ein 4-fach höheres Risiko für eine TVT als Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Das derzeitige Antikoagulans-Regime, das zur Vorbeugung einer TVT bei solchen Patienten angewendet wird und aus unfraktioniertem Heparin (UFH), 5000 IE zweimal täglich besteht, ist möglicherweise unzureichend.

Eine aktuelle prospektive Kohortenstudie unserer Forschungsgruppe, die das Risiko einer TVT bei 261 Patienten auf der Intensivstation untersuchte, ergab, dass 10 % der Patienten nach der Aufnahme auf der Intensivstation eine TVT der proximalen Vene entwickelten, obwohl sie zweimal täglich 5000 IE UFH erhielten.

In anderen Patientengruppen mit hohem Risiko für eine TVT haben niedermolekulare Heparine (LMWHs) aufgrund ihrer überlegenen Wirksamkeit UFH zur TVT-Prophylaxe ersetzt.

Trotz überlegener Wirksamkeit und Sicherheit bei vielen Patienten gibt es Bedenken hinsichtlich der Anwendung von LMWHs bei Patienten mit Niereninsuffizienz, da LMWHs über die Nieren ausgeschieden werden. Die Anwendung von LMWH bei solchen Patienten kann zu einer übermäßigen gerinnungshemmenden Wirkung führen, mit dem Potenzial, Blutungen zu verstärken.

Ein Großteil der Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von LMWH bei Patienten mit Niereninsuffizienz bezieht sich auf therapeutische Dosen von LMWH, die zur Behandlung von TVT verwendet werden. Prophylaktisches (oder niedrig dosiertes) LMWH, das verwendet wird, um TVT bei Patienten auf der Intensivstation zu verhindern, beträgt etwa 25–33 % einer therapeutischen Dosis.

Drei Beweisquellen deuten darauf hin, dass eine prophylaktische Dosis von LMWH bei Patienten mit Niereninsuffizienz sicher sein kann. Erstens unterstützt die aktuelle Evidenz nicht die Tatsache, dass sich prophylaktisch dosiertes LMWH ansammelt und bei solchen Patienten vermieden werden sollte. Zweitens scheint LMWH in prophylaktischer Dosis bei Hämodialysepatienten sicher zu sein. Drittens deuten Vorarbeiten unserer Forschungsgruppe darauf hin, dass sich Dalteparin, 5000 IE einmal täglich, bei Intensivpatienten mit Niereninsuffizienz nicht ansammelt. Somit hat 0 von 10 Intensivpatienten eine CrCl < 50 ml/min/1,73 m2 die Dalteparin erhielten, hatten eine nachweisbare gerinnungshemmende Talwirkung (Anti-Xa > 0,10 IE/ml). Als die Beziehung zwischen CrCl und Anti-Xa-Spitzenspiegeln bewertet wurde, gab es keine Korrelation (r < 0,2). Schließlich bei 2 Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min/1,73 m2) die Dalteparin, 5000 IE einmal täglich, erhielten, alle 9 Anti-Xa-Talwerte waren < 0,10 IE/ml.

Keine Studie hat die Sicherheit von niedrig dosiertem LMWH bei Intensivpatienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht; Bis eine solche Studie abgeschlossen ist, werden randomisierte Studien zur Bewertung der Wirksamkeit von niedrig dosiertem LMWH zur TVT-Prophylaxe bei Patienten auf der Intensivstation nicht durchführbar sein.

Als ersten Schritt zur Lösung dieses Problems schlagen wir eine offene Pilotstudie vor, um die Sicherheit der Dalteparin-Prophylaxe, 5000 IE einmal täglich, bei Intensivpatienten mit schwerer Niereninsuffizienz zu bewerten.

Die Sicherheit des vorgeschlagenen Dalteparin-Prophylaxeschemas wird bewertet, indem das Risiko einer übermäßigen gerinnungshemmenden Wirkung und das Risiko schwerer Blutungen bestimmt werden. Die Dalteparin-Prophylaxe gilt als sicher, wenn 2 Kriterien am Ende der Behandlungsdauer erfüllt sind:

• Anteil der Patienten mit Anti-Xa-Talspiegeln > 0,40 IE/ml beträgt ~ 10 % oder weniger (17 % mit 95 % Konfidenz ausschließen);
• Das Risiko schwerer Blutungen beträgt ~4 % oder weniger (10 % mit 95 % Konfidenz ausschließen).

Wenn wir zeigen, dass die Dalteparin-Prophylaxe bei Intensivpatienten mit schwerer Niereninsuffizienz sicher ist, wird dies die Patientenversorgung auf zwei Arten verbessern:

• Dalteparin kann das Risiko einer TVT verringern (obwohl dies in zukünftigen Studien getestet werden sollte); und
• Dalteparin würde Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT), eine seltene, aber schwerwiegende Komplikation von UFH, reduzieren.