Dalteparinin vaikutus munuaisvaurioihin: Anti-Ten-A -tutkimus (DIRECT)

Kriittisesti sairailla potilailla, jotka otetaan tehohoitoyksikölle (ICU), on suuri riski saada syvä laskimotukos (DVT), ja arviolta 20–40 % potilaista kehittää syvän laskimotukoksen ilman ennaltaehkäisyä. DVT:n ehkäisy on tärkeää, koska DVT on yleensä kliinisesti hiljainen tällaisilla potilailla, ja sen ensimmäinen ilmentymä voi olla hengenvaarallinen keuhkoembolia.

Noin 30 prosentilla teho-osastolla olevista potilaista on munuaisten vajaatoimintaa lasketun kreatiniinipuhdistuman (CrCl) perusteella, ja tällaisilla potilailla on 4 kertaa suurempi syvän laskimotukoksen riski kuin niillä, joilla on normaali munuaisten toiminta.

Nykyinen antikoagulanttihoito, jota käytetään estämään tällaisten potilaiden syvän laskimonsisäistä tromboosia ja joka koostuu fraktioimattomasta hepariinista (UFH), 5000 IU kahdesti vuorokaudessa, saattaa olla riittämätön.

Tutkimusryhmämme äskettäin tekemässä prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa, jossa tutkittiin syvän laskimotukoksen riskiä 261 teho-osastolla olevalla potilaalla, havaittiin, että 10 %:lle potilaista kehittyi proksimaalilaskimon syvälaskimotauti teho-osastolle saapumisen jälkeen huolimatta siitä, että he saivat UFH:ta, 5000 IU kahdesti päivässä.

Muissa potilasryhmissä, joilla on suuri DVT:n riski, matalamolekyylipainoiset hepariinit (LMWH) ovat korvanneet UFH:n syvän laskimotukoksen ehkäisyssä paremman tehon vuoksi.

Huolimatta paremmasta tehosta ja turvallisuudesta monilla potilailla, LMWH:iden käyttö munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on huolissaan, koska LMWH:t poistuvat munuaisten kautta. LMWH:n käyttö tällaisilla potilailla voi johtaa liialliseen antikoagulanttivaikutukseen, mikä voi lisätä verenvuotoa.

Suurin osa huolta LMWH:n turvallisuudesta munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla liittyy terapeuttisen annoksen LMWH:hen, jota käytetään DVT:n hoitoon. Ennaltaehkäisevä (tai pieni) LMWH-annos, jota käytetään syvän laskimotukoksen ehkäisyyn tehohoitopotilailla, on noin 25-33 % terapeuttisesta annoksesta.

Kolme todisteiden lähdettä viittaa siihen, että profylaktisesti annosteltu LMWH voi olla turvallista potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Ensinnäkin nykyiset todisteet eivät tue sitä tosiasiaa, että profylaktisen annoksen LMWH kerääntyy ja sitä tulisi välttää tällaisilla potilailla. Toiseksi profylaktisen annoksen LMWH näyttää olevan turvallinen hemodialyysipotilailla. Kolmanneksi tutkimusryhmämme alustava työ viittaa siihen, että daltepariini, 5000 IU kerran päivässä, ei kerry tehohoitopotilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Näin ollen 0/10 tehohoitopotilasta, joiden CrCl <50 ml/min/1,73 m2 Daltepariinia saaneilla oli havaittavissa oleva alhainen antikoagulanttivaikutus (anti-Xa > 0,10 IU/ml). Lisäksi, kun CrCl:n ja huipputason anti-Xa-tasojen välinen suhde arvioitiin, korrelaatiota ei havaittu (r < 0,2). Lopuksi kahdella potilaalla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl < 30 ml/min/1,73 m2) jotka saivat daltepariinia, 5000 IU kerran päivässä, kaikki 9 anti-Xa-arvoa olivat <0,10 IU/ml.

Mikään tutkimus ei ole tutkinut pieniannoksisen LMWH:n turvallisuutta tehohoitopotilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta; Ennen kuin tällainen tutkimus on saatu päätökseen, satunnaistetut kokeet, joissa arvioidaan pieniannoksisen LMWH:n tehokkuutta syvän laskimotukoksen ehkäisyyn tehohoitopotilaiden keskuudessa, eivät ole mahdollisia.

Ensimmäisenä askeleena tämän ongelman ratkaisemiseksi ehdotamme avointa pilottitutkimusta daltepariinin ennaltaehkäisyn turvallisuuden arvioimiseksi (5000 IU kerran päivässä) tehohoitopotilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Ehdotetun daltepariinin esto-ohjelman turvallisuus arvioidaan määrittämällä liiallisen antikoagulanttivaikutuksen riski ja suuren verenvuodon riski. Daltepariiniprofylaksia pidetään turvallisena, jos kaksi kriteeriä täyttyvät hoitojakson loppuun mennessä:

• potilaiden osuus, joiden anti-Xa-taso on >0,40 IU/ml, on ~10 % tai vähemmän (17 % poissuljetaan 95 %:n varmuudella);
• suuren verenvuodon riski on ~4 % tai vähemmän (jätä pois 10 % 95 %:n varmuudella).

Jos osoitamme, että daltepariinin ennaltaehkäisy on turvallista tehohoitopotilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, tämä parantaa potilaiden hoitoa kahdella tavalla:

• daltepariini voi vähentää syvän laskimotukoksen riskiä (vaikka tämä tulee testata tulevissa tutkimuksissa); ja
• daltepariini vähentäisi hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa (HIT), joka on harvinainen mutta vakava UFH:n komplikaatio.