Influenza della dalteparina sulla compromissione renale: studio anti-dieci-A (DIRECT)

I pazienti in condizioni critiche che sono ricoverati in un'unità di terapia intensiva (ICU) sono ad alto rischio di trombosi venosa profonda (TVP), con circa il 20-40% dei pazienti che sviluppano TVP senza profilassi. La prevenzione della TVP è importante perché la TVP è solitamente clinicamente silente in tali pazienti e la sua prima manifestazione può essere un'embolia polmonare pericolosa per la vita.

Circa il 30% dei pazienti in terapia intensiva ha insufficienza renale, sulla base di una clearance della creatinina calcolata (CrCl), e tali pazienti hanno un rischio 4 volte più elevato di TVP rispetto a quelli con funzionalità renale normale.

L'attuale regime anticoagulante utilizzato per prevenire la TVP in tali pazienti, costituito da eparina non frazionata (UFH), 5000 UI due volte al giorno, può essere inadeguato.

Un recente studio prospettico di coorte del nostro gruppo di ricerca che ha esaminato il rischio di TVP in 261 pazienti in terapia intensiva ha rilevato che il 10% dei pazienti ha sviluppato TVP della vena prossimale dopo il ricovero in terapia intensiva nonostante ricevesse UFH, 5000 UI due volte al giorno.

In altri gruppi di pazienti ad alto rischio di TVP, le eparine a basso peso molecolare (LMWH) hanno sostituito l'ENF per la profilassi della TVP a causa della loro efficacia superiore.

Nonostante l'efficacia e la sicurezza superiori in molti pazienti, vi è preoccupazione sull'uso di LMWH in pazienti con insufficienza renale perché le LMWH vengono eliminate dal rene. L'uso di LMWH in tali pazienti potrebbe comportare un effetto anticoagulante eccessivo, con il potenziale di aumentare il sanguinamento.

Gran parte della preoccupazione circa la sicurezza delle LMWH nei pazienti con insufficienza renale riguarda la dose terapeutica di LMWH utilizzata per il trattamento della TVP. La dose profilattica (o bassa) di LMWH utilizzata per prevenire la TVP nei pazienti in terapia intensiva è circa il 25-33% di una dose terapeutica.

Tre fonti di evidenza suggeriscono che la LMWH a dose profilattica può essere sicura nei pazienti con insufficienza renale. In primo luogo, le prove attuali non supportano il fatto che la LMWH a dose profilattica si accumuli e dovrebbe essere evitata in tali pazienti. In secondo luogo, la LMWH a dose profilattica sembra essere sicura nei pazienti in emodialisi. In terzo luogo, il lavoro preliminare del nostro gruppo di ricerca suggerisce che la dalteparina, 5000 UI una volta al giorno, non si accumula nei pazienti in terapia intensiva con insufficienza renale. Pertanto, 0 su 10 pazienti in terapia intensiva con una CrCl <50 mL/min/1,73 m2 che hanno ricevuto dalteparina hanno avuto un effetto anticoagulante minimo rilevabile (anti-Xa >0,10 UI/mL). Inoltre, quando è stata valutata la relazione tra CrCl e livelli di picco anti-Xa, non è stata rilevata alcuna correlazione (r<0,2). Infine, in 2 pazienti con insufficienza renale grave (CrCl<30 mL/min/1,73 m2) che hanno ricevuto dalteparina, 5000 UI una volta al giorno, tutti e 9 i valori minimi di anti-Xa erano <0,10 UI/mL.

Nessuno studio ha valutato la sicurezza delle LMWH a basso dosaggio nei pazienti in terapia intensiva con funzionalità renale compromessa; fino a quando tale studio non sarà completato, non saranno fattibili studi randomizzati che valutino l'efficacia delle EBPM a basso dosaggio per la profilassi della TVP tra i pazienti in terapia intensiva.

Come primo passo per affrontare questo problema, proponiamo uno studio pilota in aperto per valutare la sicurezza della profilassi con dalteparina, 5000 UI una volta al giorno, nei pazienti in terapia intensiva con grave insufficienza renale.

La sicurezza del regime di profilassi con dalteparina proposto sarà valutata determinando il rischio di un eccessivo effetto anticoagulante e il rischio di sanguinamento maggiore. La profilassi con Dalteparina sarà considerata sicura se 2 criteri sono soddisfatti entro la fine del periodo di trattamento:

• la percentuale di pazienti con livello minimo di anti-Xa >0,40 UI/mL è ~10% o inferiore (escludere il 17% con una confidenza del 95%);
• il rischio di sanguinamento maggiore è ~ 4% o inferiore (escludere il 10% con una confidenza del 95%).

Se dimostriamo che la profilassi con la dalteparina è sicura nei pazienti in terapia intensiva con grave insufficienza renale, ciò migliorerà la cura del paziente in 2 modi:

• la dalteparina può ridurre il rischio di TVP (sebbene questo dovrebbe essere testato in studi futuri); e
• la dalteparina ridurrebbe la trombocitopenia indotta da eparina (HIT), una rara ma grave complicanza dell'ENF.