Dalteparins inverkan på nedsatt njurfunktion: Anti-Ten-A-studie (DIREKT)

Kritiskt sjuka patienter som läggs in på en intensivvårdsavdelning (ICU) löper hög risk för djup ventrombos (DVT), med uppskattningsvis 20-40 % av patienterna som utvecklar DVT utan profylax. Att förebygga DVT är viktigt eftersom DVT vanligtvis är kliniskt tyst hos sådana patienter, och dess första manifestation kan vara livshotande lungemboli.

Cirka 30 % av intensivvårdspatienterna har njurinsufficiens, baserat på en beräknad kreatininclearance (CrCl), och sådana patienter har 4 gånger högre risk för DVT än de med normal njurfunktion.

Den nuvarande antikoagulantiaregimen som används för att förhindra DVT hos sådana patienter, bestående av ofraktionerat heparin (UFH), 5000 IE två gånger dagligen, kan vara otillräcklig.

En färsk prospektiv kohortstudie av vår forskargrupp som undersökte risken för DVT hos 261 ICU-patienter fann att 10 % av patienterna utvecklade proximal ven DVT efter inläggning på ICU trots att de fick UFH, 5000 IU två gånger dagligen.

I andra patientgrupper med hög risk för DVT har lågmolekylära hepariner (LMWH) ersatt UFH för DVT-profylax på grund av överlägsen effekt.

Trots överlägsen effekt och säkerhet hos många patienter finns det oro över att använda LMWH hos patienter med njurinsufficiens eftersom LMWH rensas ut av njuren. Användning av LMWH hos sådana patienter kan resultera i en överdriven antikoagulerande effekt, med potential att öka blödningen.

Mycket av oron för säkerheten för LMWH hos patienter med njurinsufficiens hänför sig till LMWH i terapeutisk dos som används för att behandla DVT. Profylaktisk (eller låg) dos LMWH som används för att förhindra DVT hos intensivvårdspatienter är cirka 25-33 % av en terapeutisk dos.

Tre källor tyder på att profylaktisk dos LMWH kan vara säkert hos patienter med njurinsufficiens. För det första stödjer inte aktuella bevis det faktum att profylaktisk dos LMWH ackumuleras och bör undvikas hos sådana patienter. För det andra verkar profylaktisk dos LMWH vara säker hos hemodialyspatienter. För det tredje, preliminärt arbete av vår forskargrupp tyder på att dalteparin, 5000 IE en gång dagligen, inte ackumuleras hos intensivvårdspatienter med njurinsufficiens. Således, 0 av 10 intensivvårdspatienter med en CrCl <50 mL/min/1,73 m2 som fick dalteparin hade en detekterbar dalantikoagulerande effekt (anti-Xa >0,10 IE/ml). Vidare, när sambandet mellan CrCl och topp anti-Xa-nivåer bedömdes, fanns det ingen korrelation (r<0,2). Slutligen, hos 2 patienter med allvarlig njurinsufficiens (CrCl<30 ml/min/1,73m2) som fick dalteparin, 5000 IE en gång dagligen, var alla 9 dalvärden för anti-Xa <0,10 IE/ml.

Ingen studie har undersökt säkerheten för lågdos LMWH hos intensivvårdspatienter med nedsatt njurfunktion; tills en sådan studie är avslutad kommer randomiserade prövningar som bedömer effektiviteten av lågdos LMWH för DVT-profylax bland intensivvårdspatienter inte att vara genomförbara.

Som ett första steg för att ta itu med detta problem föreslår vi en öppen pilotstudie för att bedöma säkerheten av dalteparinprofylax, 5000 IE en gång dagligen, hos intensivvårdspatienter med allvarlig njurinsufficiens.

Säkerheten för den föreslagna dalteparinprofylaxregimen kommer att bedömas genom att bestämma risken för en överdriven antikoagulerande effekt och risken för större blödningar. Dalteparinprofylax kommer att anses vara säker om två kriterier är uppfyllda vid slutet av behandlingsperioden:

• andelen patienter med anti-Xa-dalnivå >0,40 IE/ml är ~10 % eller mindre (exkludera 17 % med 95 % konfidens);
• risken för större blödningar är ~4% eller mindre (uteslut 10% med 95% konfidens).

Om vi ​​visar att dalteparinprofylax är säker på intensivvårdspatienter med allvarlig njurinsufficiens, kommer detta att förbättra patientvården på två sätt:

• dalteparin kan minska risken för DVT (även om detta bör testas i framtida prövningar); och
• dalteparin skulle minska heparininducerad trombocytopeni (HIT), en sällsynt men allvarlig komplikation av UFH.