De invloed van dalteparine op gecompromitteerde nieren: Anti-Ten-A-onderzoek (DIRECT)

Kritiek zieke patiënten die worden opgenomen op een intensive care-afdeling (ICU) lopen een hoog risico op diepe veneuze trombose (DVT), waarbij naar schatting 20-40% van de patiënten DVT ontwikkelt zonder profylaxe. Het voorkomen van DVT is belangrijk omdat DVT gewoonlijk klinisch stil is bij dergelijke patiënten, en de eerste manifestatie ervan kan een levensbedreigende longembolie zijn.

Ongeveer 30% van de IC-patiënten heeft nierinsufficiëntie, gebaseerd op een berekende creatinineklaring (CrCl), en dergelijke patiënten hebben een 4 maal hoger risico op DVT dan patiënten met een normale nierfunctie.

Het huidige antistollingsregime dat wordt gebruikt om DVT bij dergelijke patiënten te voorkomen, bestaande uit ongefractioneerde heparine (UFH), 5000 IE tweemaal daags, kan ontoereikend zijn.

Een recente prospectieve cohortstudie door onze onderzoeksgroep waarin het risico op DVT bij 261 IC-patiënten werd onderzocht, toonde aan dat 10% van de patiënten DVT in de proximale ader ontwikkelde na opname op de ICU, ondanks het feit dat ze UFH, 5000 IE tweemaal daags, kregen.

Bij andere patiëntengroepen met een hoog risico op DVT hebben heparines met een laag moleculair gewicht (LMWH's) UFH voor DVT-profylaxe vervangen vanwege hun superieure werkzaamheid.

Ondanks de superieure werkzaamheid en veiligheid bij veel patiënten, bestaat er bezorgdheid over het gebruik van LMWH's bij patiënten met nierinsufficiëntie, omdat LMWH's door de nieren worden geklaard. Het gebruik van LMWH bij dergelijke patiënten kan leiden tot een overmatig antistollingseffect, met mogelijk een toename van bloedingen.

Veel van de bezorgdheid over de veiligheid van LMWH bij patiënten met nierinsufficiëntie heeft betrekking op LMWH in therapeutische doses die worden gebruikt om DVT te behandelen. Profylactische (of lage) dosis LMWH die wordt gebruikt om DVT bij IC-patiënten te voorkomen, is ongeveer 25-33% van een therapeutische dosis.

Drie bronnen van bewijs suggereren dat profylactische dosis LMWH veilig kan zijn bij patiënten met nierinsufficiëntie. Ten eerste ondersteunt het huidige bewijs niet het feit dat profylactische dosis LMWH zich ophoopt en bij dergelijke patiënten moet worden vermeden. Ten tweede lijkt LMWH met een profylactische dosis veilig te zijn bij hemodialysepatiënten. Ten derde suggereert voorbereidend werk van onze onderzoeksgroep dat dalteparine, 5000 IE eenmaal daags, zich niet ophoopt bij IC-patiënten met nierinsufficiëntie. Dus 0 van de 10 IC-patiënten met een CrCl <50 ml/min/1,73 m2 die dalteparine kregen, hadden een detecteerbaar antistollingsdaleffect (anti-Xa >0,10 IE/ml). Verder, toen de relatie tussen CrCl en piek anti-Xa-niveaus werd beoordeeld, was er geen correlatie (r<0,2). Ten slotte bij 2 patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl<30 ml/min/1,73 m2) die dalteparine kregen, 5000 IE eenmaal daags, waren alle 9 dal-anti-Xa-waarden <0,10 IE/ml.

Geen enkele studie heeft de veiligheid van een lage dosis LMWH onderzocht bij IC-patiënten met een verminderde nierfunctie; totdat een dergelijke studie is voltooid, zullen gerandomiseerde onderzoeken naar de werkzaamheid van een lage dosis LMWH voor DVT-profylaxe bij IC-patiënten niet haalbaar zijn.

Als eerste stap om dit probleem aan te pakken, stellen we een open-label pilootstudie voor om de veiligheid van dalteparineprofylaxe, 5000 IE eenmaal daags, te beoordelen bij IC-patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.

De veiligheid van het voorgestelde profylaxeregime van dalteparine zal worden beoordeeld door het risico op een overmatig antistollingseffect en het risico op ernstige bloedingen te bepalen. Profylaxe met dalteparine wordt als veilig beschouwd als aan het einde van de behandelingsperiode aan 2 criteria is voldaan:

• het percentage patiënten met een dalwaarde van anti-Xa >0,40 IE/ml is ~10% of minder (sluit 17% uit met een betrouwbaarheid van 95%);
• het risico op ernstige bloedingen is ~ 4% of minder (sluit 10% uit met 95% betrouwbaarheid).

Als we aantonen dat dalteparine profylaxe veilig is bij IC-patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, zal dit de patiëntenzorg op 2 manieren verbeteren:

• dalteparine kan het risico op DVT verminderen (hoewel dit in toekomstige onderzoeken moet worden getest); en
• dalteparine zou door heparine geïnduceerde trombocytopenie (HIT), een zeldzame maar ernstige complicatie van UFH, verminderen.