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Untersuchung von AVE0005 (VEGF-Falle) bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Platin- und Erlotinib-resistentem nicht-kleinzelligem Lungenadenokarzinom

12. November 2012 aktualisiert von: Sanofi

Eine multizentrische, offene, einarmige, zweistufige Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von AVE0005 (VEGF-Falle), das alle zwei Wochen intravenös bei Patienten mit Platin- und Erlotinib-resistenter lokal fortgeschrittener oder metastasierter nichtkleinzelliger Lunge verabreicht wird Adenokarzinom

Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Aflibercept bei der Behandlung von Teilnehmern mit fortgeschrittenem chemoresistentem nicht-kleinzelligem Lungenadenokarzinom (NSCLA).

Hauptziel:

  • Bestimmung der objektiven Gesamtansprechrate (ORR) von AVE0005 (Ziv-Aflibercept, Aflibercept, VEGF-Trap, ZALTRAP®) 4,0 mg/kg intravenös (IV) alle 2 Wochen bei Teilnehmern mit Platin- und Erlotinib-resistenter, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung NSCLA.

Sekundäres Ziel:

  • Zur Beurteilung der Ansprechdauer (DR), des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) in dieser Teilnehmerpopulation
  • Bewertung des Sicherheitsprofils von IV AVE0005 (Ziv-Aflibercept, Aflibercept, VEGF-Trap, ZALTRAP®).

Diese Studie beschäftigte ein unabhängiges Prüfkomitee (IRC) für die radiologische Tumorbeurteilung. Für alle Wirksamkeitsvariablen im Zusammenhang mit der Tumorbeurteilung wurden zwei Analysen durchgeführt: Die primäre Analyse basierte auf vom Independent Review Committee (IRC) überprüften Daten und die sekundäre Analyse basierte auf der Bewertung durch den Prüfer.

Darüber hinaus wurden sowohl die Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) als auch die Modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (mRECIST) zur Beurteilung von Tumoren herangezogen. Während die RECIST-Kriterien bei Berechnungen zu Änderungen der Tumorgröße nur den längsten Durchmesser der Tumoren berücksichtigen, berücksichtigen mRECIST-Bewertungen auch die Unterschiede in den Hohlräumen von Läsionen, die bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) beobachtet werden. Es werden Antworten basierend auf RECIST und mRECIST gemeldet.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Studie umfasste:

  • Eine Screening-Phase von bis zu 21 Tagen, gefolgt von der Registrierung
  • Behandlungsbeginn innerhalb von 5 Werktagen nach Anmeldung
  • Eine Behandlungsphase mit 14-tägigen Studienbehandlungszyklen bis zum Erreichen eines Studienabbruchkriteriums oder bis zum Stichtag der klinischen Datenbank (18. Juli 2008).
  • Eine Nachbeobachtungsphase – bis zu 60 Tage nach Behandlungsende

Entzugskriterien, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren:

  • Der Teilnehmer oder sein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter hat den Rücktritt beantragt
  • Nach Ansicht des Prüfers wäre eine Fortsetzung der Studie aus Gründen wie Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität, Nichteinhaltung oder logistischen Überlegungen schädlich für das Wohlbefinden des Teilnehmers.
  • Eine konkrete Anfrage des Sponsors
  • Der Teilnehmer hatte eine interkurrente Erkrankung, die eine weitere Verabreichung der Studienbehandlung verhinderte
  • Der Teilnehmer hatte mehr als zwei Dosisreduktionen von Aflibercept
  • Bei dem Teilnehmer kam es zu arteriellen thromboembolischen Ereignissen, darunter zerebrovaskuläre Unfälle, Myokardinfarkte, vorübergehende ischämische Anfälle, Neuauftreten oder Verschlechterung einer bereits bestehenden Angina pectoris
  • Der Teilnehmer hatte radiologische Hinweise auf einen Darmverschluss (z. B. erweiterte Darmschlingen begleitet von Luft-Flüssigkeits-Spiegeln) oder eine Magen-Darm-Perforation (z. B. Vorhandensein von extraluminalem Gas), die einen chirurgischen Eingriff erforderten
  • Der Teilnehmer konnte nicht weiterverfolgt werden

Nach Absetzen der Behandlung blieben die Teilnehmer bis zum letzten Besuch nach der Behandlung oder bis zur Erholung der arzneimittelbedingten Toxizitäten in der Studie, je nachdem, welcher Zeitpunkt später lag.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

98

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Frankreich
      • Paris, Frankreich
        • Sanofi-Aventis Administrative Office
  • Kanada
      • Laval, Kanada
        • Sanofi-Aventis Administrative Office
  • Vereinigte Staaten
    • New Jersey
      • Bridgewater, New Jersey, Vereinigte Staaten, 08807
        • Sanofi-Aventis Administrative Office

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Teilnehmer, die die folgenden Kriterien erfüllten, konnten an der Studie teilnehmen.

Einschlusskriterien:

  • Histologisch bestätigtes nichtkleinzelliges Lungenadenokarzinom, das lokal fortgeschritten oder metastasiert ist
  • Vorherige Behandlung mit mindestens 2 Krebsmedikamenten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium
  • Platin- und Erlotinib-resistente Erkrankung, definiert durch Rückfall oder Progression während oder nach der Behandlung
  • Messbare Krankheit nach RECIST-Kriterien
  • ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2
  • Beseitigung etwaiger toxischer Wirkungen einer vorherigen Therapie
  • Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion
  • Weibliche Patienten müssen postmenopausal, chirurgisch steril sein oder eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden
  • Bereit und in der Lage, die Studienabläufe einzuhalten und eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

  • Diagnose von Plattenepithelkarzinomen der Lunge oder eines Zweitmalignoms innerhalb der letzten 5 Jahre (mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses)
  • Vorherige Behandlung mit einem VEGF- oder VEGF-Rezeptor-Inhibitor mit Ausnahme von Bevacizumab (Avastin-TM)
  • Erwartung einer Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs
  • Behandlung mit Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Blutprodukten oder einem Prüfpräparat innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin C, Immuntherapie oder Zytokintherapie) nach Studieneinschluss
  • Unkontrollierter Bluthochdruck
  • Jedes schwere oder akute medizinische oder psychiatrische Problem innerhalb der letzten 6 Monate, das eine weitere Untersuchung erfordert oder ein übermäßiges Risiko für die Sicherheit des Patienten darstellen könnte
  • Vorgeschichte von Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression oder karzinomatöser Meningitis oder neue Hinweise auf eine Hirn- oder leptomeningeale Erkrankung
  • Aktive Infektion oder antiretrovirale Therapie bei HIV-Erkrankung
  • Schwanger oder stillend

Die oben genannten Informationen sollen nicht alle Überlegungen enthalten, die für eine mögliche Teilnahme an einer klinischen Studie relevant sind.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Aflibercept 4,0 mg/kg
Teilnehmer mit metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenadenokarzinom erhielten alle zwei Wochen 4,0 mg/kg Aflibercept, bis ein Studienabbruchkriterium erfüllt war.
Arzneimittel: Aflibercept (Ziv-Aflibercept, AVE0005, VEGF-Falle, ZALTRAP®)

Aflibercept 4,0 mg/kg wird alle 2 Wochen über einen Zeitraum von mindestens 1 Stunde intravenös (IV) verabreicht.

Bei unkontrolliertem Bluthochdruck oder Urinprotein > 3,5 g/24 Stunden kann Aflibercept um 1 Dosisstufe (auf 3,0 mg/kg) oder 2 Dosisstufen (auf 2,0 mg/kg) reduziert werden. Eine Dosissteigerung innerhalb des Patienten war nicht zulässig. Teilnehmer, die mehr als zwei Dosisreduktionen benötigen, werden von der Studienbehandlung ausgeschlossen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bestätigte objektive Reaktion (OR) basierend auf modifizierten Bewertungskriterien für die Reaktion bei soliden Tumoren (RECIST), bewertet vom Independent Review Committee (IRC).
Zeitfenster: bis zu 2,5 Jahre ab Erstbehandlung

ODER war entweder vollständiges Ansprechen (CR) oder teilweises Ansprechen (PR) basierend auf RECIST oder modifiziertem RECIST. CR war das Verschwinden aller Ziel-/Nicht-Ziel-Läsionen; und PR war eine mindestens 30-prozentige Abnahme der Summe des längsten Durchmessers (LD) der Zielläsionen, bezogen auf die Basissumme LD (Laut modifiziertem RECIST wurden zur Berechnung des LD für kavitierte Läsionen die längsten Kavitationsdurchmesser abgezogen die LD von kavitierten Zielläsionen).

Die Beurteilungen wurden vom IRC vorgenommen und durch wiederholte Tumorbildgebung 4–6 Wochen nach Dokumentation der ersten Reaktion bestätigt.
bis zu 2,5 Jahre ab Erstbehandlung
Bestätigte objektive Reaktion basierend auf den vom Prüfarzt bewerteten modifizierten Kriterien zur Bewertung der Reaktion bei soliden Tumoren (RECIST).
Zeitfenster: bis zu 2,5 Jahre ab Erstbehandlung

ODER war entweder vollständiges Ansprechen (CR) oder teilweises Ansprechen (PR) basierend auf RECIST oder modifiziertem RECIST. CR war das Verschwinden aller Ziel-/Nicht-Ziel-Läsionen; und PR war eine mindestens 30-prozentige Abnahme der Summe des längsten Durchmessers (LD) der Zielläsionen, bezogen auf die Basissumme LD (Laut modifiziertem RECIST wurden zur Berechnung des LD für kavitierte Läsionen die längsten Kavitationsdurchmesser abgezogen die LD von kavitierten Zielläsionen).

Die Beurteilungen wurden vom Prüfer vorgenommen und durch wiederholte Tumorbildgebung 4–6 Wochen nach Dokumentation der ersten Reaktion bestätigt.
bis zu 2,5 Jahre ab Erstbehandlung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Antwortdauer (DR)
Zeitfenster: bis zu 2,5 Jahre ab Erstbehandlung
DR war das Zeitintervall vom ersten vollständigen Ansprechen (CR) oder teilweisen Ansprechen (PR) bis zum Datum des Fortschreitens des Tumors oder des Todes aus irgendeinem Grund, je nachdem, welcher Zeitpunkt früher lag. Die Ansprechdauer wurde nur für die Teilnehmer berechnet, die CR oder PR erreichten.
bis zu 2,5 Jahre ab Erstbehandlung
Zeit des progressionsfreien Überlebens (PFS), bewertet vom Independent Review Committee (IRC)
Zeitfenster: bis zu 2,5 Jahre ab Erstbehandlung

Die PFS-Zeit war der Zeitraum vom Datum der Registrierung bis zum Datum des Fortschreitens des Tumors (gemäß RECIST oder modifiziertem RECIST) oder des Todes aus irgendeinem Grund, je nachdem, welcher Zeitpunkt früher lag. Die mittlere PFS-Zeit wurde anhand von Kaplan-Meier-Diagrammen geschätzt.

Die Progression war ein mindestens 20-prozentiger Anstieg der Summe des längsten Durchmessers (LD) der Tumoren im Vergleich zur kleinsten Summe der LD, die seit Beginn der Behandlung aufgezeichnet wurde, oder das Auftreten eines oder mehrerer neuer Tumoren.

Wenn bei einem Teilnehmer keine Fortschritte erzielt wurden oder er verstarb, wurde das Datum auf das Datum der letzten gültigen Tumorbeurteilung oder das Datum der Datenunterbrechung zensiert, je nachdem, welches Datum früher lag.
bis zu 2,5 Jahre ab Erstbehandlung
Vom Prüfer beurteilte Zeit des progressionsfreien Überlebens (PFS).
Zeitfenster: bis zu 2,5 Jahre ab Erstbehandlung

Die PFS-Zeit war der Zeitraum vom Datum der Registrierung bis zum Datum des Fortschreitens des Tumors (gemäß RECIST oder modifiziertem RECIST) oder des Todes aus irgendeinem Grund, je nachdem, welcher Zeitpunkt früher lag. Wenn bei einem Teilnehmer keine Fortschritte erzielt wurden oder er verstarb, wurde das Datum auf das Datum der letzten gültigen Tumorbeurteilung oder das Datum der Datenunterbrechung zensiert, je nachdem, welches Datum früher lag. Die mittlere PFS-Zeit wurde anhand von Kaplan-Meier-Diagrammen geschätzt.

Die Progression war ein mindestens 20-prozentiger Anstieg der Summe des längsten Durchmessers (LD) der Tumoren im Vergleich zur kleinsten Summe der LD, die seit Beginn der Behandlung aufgezeichnet wurde, oder das Auftreten eines oder mehrerer neuer Tumoren.
bis zu 2,5 Jahre ab Erstbehandlung
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: bis zu 2,5 Jahre ab Erstbehandlung

OS war die Zeitspanne zwischen der Registrierung und dem Datum des Todes aus irgendeinem Grund. Die mittlere OS-Zeit wurde anhand von Kaplan-Meier-Diagrammen geschätzt.

Ein Teilnehmer sollte für die OS-Analyse zensiert werden, wenn der Teilnehmer zum Stichtag der Studie noch am Leben war. Das Zensurdatum war entweder das Datum, an dem der Teilnehmer zuletzt bekannt war, oder das Datum des Studienabschlusses, je nachdem, was früher lag.
bis zu 2,5 Jahre ab Erstbehandlung
Gesundheitsbezogene Lebensqualität (QOL), gemessen über die Lungenkrebs-Subskala
Zeitfenster: Ausgangswert: 2,5 Jahre

Die HRQL wurde mit dem FACT-LCS-Fragebogen (Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung Cancer Subscale) bewertet, der von den Teilnehmern nur am Tag 1 von Zyklus 1 (für den Ausgangswert) und dann am Tag 14 jedes geraden Zyklus ausgefüllt wurde um die Symptome der Teilnehmer zu bewerten.

Der Fragebogen bewertete 7 Symptome: Kurzatmigkeit, Gewichtsverlust, klares Denken, Husten, Appetit, Engegefühl in der Brust, Leichtigkeit des Atmens auf einer Skala von 0 bis 4. Der gesamte FACT-LCS-Score lag zwischen 0 und 28 (wobei 28 dem schlechtesten Ergebnis entsprach). Um eine Veränderung zu berechnen, wurde der Ausgangswert von dem nach der Behandlung erhaltenen Wert abgezogen. Ein negativer Wert implizierte eine Verbesserung der HRQL.
Ausgangswert: 2,5 Jahre
Gesamtsicherheit – Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: bis zu 60+/-5 Tage nach Absetzen der Behandlung oder bis TEAE abgeklungen oder stabilisiert wurde (Erhoben bis 18. Juli 2008)
Alle Nebenwirkungen, unabhängig von ihrer Schwere oder ihrem Zusammenhang mit der Studienbehandlung, von der ersten Verabreichung der Studienbehandlung bis 60 Tage nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung wurden aufgezeichnet und bis zum Abklingen oder Stabilisieren verfolgt. Die Anzahl der Teilnehmer mit allen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAE), schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE), TEAE, die zum Tod führen, und TEAE, die zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch führen, wird angegeben.
bis zu 60+/-5 Tage nach Absetzen der Behandlung oder bis TEAE abgeklungen oder stabilisiert wurde (Erhoben bis 18. Juli 2008)
Anzahl der Teilnehmer mit Laboranomalien
Zeitfenster: Bis zu 2,5 Jahre

Teilnehmer mit abnormalen Laborergebnissen für

  • Leber- und Nierenfunktion (alkalische Phosphatase, Alaninaminotransferase [ALT], Aspartataminotransferase [AST], Kreatinin, Hyperbilirubinämie),
  • Elektrolyte (Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypernatriämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie)
  • Stoffwechsel (Hypalbuminämie, Hyperglykämie, Hypoglykämie)
  • Hämatologie (partielle Thromboplastinzeit, Anämie, Lymphopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie)
Bis zu 2,5 Jahre
Höhepunkt des freien Aflibercept (VEGF-Falle)
Zeitfenster: Tag 1 der ersten Infusion von Aflibercept (Zyklus 1)
Die freien Aflibercept-Plasmaspiegel nach der ersten Aflibercept-Infusion wurden durch einen validierten direkten ELISA-Test (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) mit einer Bestimmungsgrenze (LOQ) von 15,6 ng/ml geschätzt.
Tag 1 der ersten Infusion von Aflibercept (Zyklus 1)
Freie und VEGF-gebundene Tal-Aflibercept-Konzentrationen (VEGF-Falle)
Zeitfenster: Am Ende jedes Behandlungszyklus (bis zu 2,5 Jahre)

Die mittleren freien und VEGF-gebundenen Talkonzentrationen wurden am Ende jedes Zyklus nach Zyklus 2 (Steady-State) für jeden Teilnehmer bestimmt.

Die Plasmaspiegel von freiem Aflibercept wurden durch einen validierten direkten ELISA mit einem LOQ von 15,6 ng/ml geschätzt. Die Plasma-VEGF-gebundenen Aflibercept-Spiegel wurden auch durch einen separaten validierten direkten ELISA mit einem LOQ von 43,9 ng/ml geschätzt.

Mittelwerte ± SD (Variationskoeffizient [CV %]) wurden aus den für jeden Teilnehmer berechneten Medianwerten geschätzt.
Am Ende jedes Behandlungszyklus (bis zu 2,5 Jahre)
Anzahl der Teilnehmer mit Anti-Arzneimittel-Antikörpern
Zeitfenster: bis zu 2,5 Jahre nach der Erstbehandlung

Anti-Arzneimittel-Antikörper in der Serumprobe eines Teilnehmers wurden mit einem Anti-Arzneimittel-ELISA-Assay getestet, mit einer unteren Bestimmungsgrenze von 238,4 ng/ml für eine unverdünnte menschliche Serumprobe.

Serum für die Analyse von Anti-Arzneimittel-Antikörpern wurde vor der Dosis in jedem vierten Zyklus nach Zyklus 1, Tag 1 (im Abstand von 8 Wochen), am Ende der Behandlung (EOT) und während der Nachbeobachtung 60 Tage nach der letzten Dosis gesammelt .
bis zu 2,5 Jahre nach der Erstbehandlung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Sanofi

Mitarbeiter

Regeneron Pharmaceuticals

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Januar 2006

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2008

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2008

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

30. Januar 2006

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

30. Januar 2006

Zuerst gepostet (Schätzen)

31. Januar 2006

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

10. Dezember 2012

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

12. November 2012

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2011

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ARD6123
  • AVE0005B/2001

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