Studie van AVE0005 (VEGF Trap) bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd platina- en erlotinib-resistent niet-kleincellig longadenocarcinoom

Experimenteel: aflibercept 4,0 mg/kg

Deelnemers met gemetastaseerd niet-kleincellig longadenocarcinoom dienden elke 2 weken 4,0 mg/kg Aflibercept toe totdat aan een criterium voor stopzetting van de studie werd voldaan.

Geneesmiddel: Aflibercept (ziv-aflibercept, AVE0005, VEGF-val, ZALTRAP®)

Aflibercept 4,0 mg/kg eenmaal per 2 weken intraveneus (IV) toegediend gedurende een periode van minimaal 1 uur.

Aflibercept kan worden verlaagd met 1 dosisniveau (tot 3,0 mg/kg) of 2 dosisniveaus (tot 2,0 mg/kg) in geval van ongecontroleerde hypertensie of eiwit in de urine >3,5 g/24 uur. Intrapatiënt dosisescalatie mocht niet worden toegestaan. Deelnemers die meer dan 2 dosisverlagingen nodig hadden, zouden uit de studiebehandeling worden gehaald.

Bevestigde objectieve respons (OR) op basis van gemodificeerde responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST) beoordeeld door de Independent Review Committee (IRC).

OR was volledige respons (CR) of partiële respons (PR) op basis van RECIST of gewijzigde RECIST. CR was het verdwijnen van alle target/nor-target laesies; en PR was een afname van ten minste 30% in de som van de langste diameter (LD) van doellaesies, met verwijzing naar de som van de basislijn LD (volgens gewijzigde RECIST, om LD voor gecaviteerde laesies te berekenen, werden de langste cavitatiediameters afgetrokken van de LD van gecaviteerde doellaesies).

Beoordelingen werden gemaakt door de IRC en bevestigd door herhaalde beeldvorming van de tumor 4-6 weken na documentatie van de eerste respons.

Bevestigde objectieve respons op basis van gemodificeerde responsevaluatiecriteria bij vaste tumoren (RECIST) beoordeeld door de onderzoeker.

OR was volledige respons (CR) of partiële respons (PR) op basis van RECIST of gewijzigde RECIST. CR was het verdwijnen van alle target/nor-target laesies; en PR was een afname van ten minste 30% in de som van de langste diameter (LD) van doellaesies, met verwijzing naar de som van de basislijn LD (volgens gewijzigde RECIST, om LD voor gecaviteerde laesies te berekenen, werden de langste cavitatiediameters afgetrokken van de LD van gecaviteerde doellaesies).

Beoordelingen werden gemaakt door de onderzoeker en bevestigd door herhaalde beeldvorming van de tumor 4-6 weken na documentatie van de eerste respons.

Responsduur (DR)

DR was het tijdsinterval vanaf de eerste complete respons (CR) of partiële respons (PR) tot de datum van tumorprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van welke eerder was. De duur van de respons werd alleen berekend voor die deelnemers die CR of PR behaalden.

Progressievrije overlevingstijd (PFS) beoordeeld door de Independent Review Committee (IRC)

PFS-tijd was het interval vanaf de datum van registratie tot de datum van tumorprogressie (volgens RECIST of gewijzigde RECIST), of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van welke eerder was. De mediane PFS-tijd werd geschat op basis van Kaplan-Meier-plots.

Progressie was een toename van ten minste 20% van de som van de langste diameter (LD) van tumoren, vergeleken met de kleinste som van LD geregistreerd sinds de start van de behandeling, of het verschijnen van een of meer nieuwe tumoren.

Als een deelnemer geen vooruitgang boekte of stierf, werd de datum gecensureerd tot de datum van de laatste geldige tumorbeoordeling of de datum van de afsluiting van de gegevens, afhankelijk van welke eerder was.

Progressievrije overlevingstijd (PFS) beoordeeld door de onderzoeker

PFS-tijd was het interval vanaf de datum van registratie tot de datum van tumorprogressie (volgens RECIST of gewijzigde RECIST), of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van welke eerder was. Als een deelnemer geen vooruitgang boekte of stierf, werd de datum gecensureerd tot de datum van de laatste geldige tumorbeoordeling of de datum van de afsluiting van de gegevens, afhankelijk van welke eerder was. De mediane PFS-tijd werd geschat op basis van Kaplan-Meier-plots.

Progressie was een toename van ten minste 20% van de som van de langste diameter (LD) van tumoren, vergeleken met de kleinste som van LD geregistreerd sinds de start van de behandeling, of het verschijnen van een of meer nieuwe tumoren.

Algehele overleving (OS)

OS was het tijdsinterval tussen de registratie en de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook. De mediane tijd voor OS werd geschat op basis van Kaplan-Meier-plots.

Een deelnemer moest worden gecensureerd voor de OS-analyse als de deelnemer in leven was op de afsluitdatum van het onderzoek. De censureringsdatum was ofwel de datum waarvan bekend was dat de deelnemer voor het laatst in leven was, of de datum waarop de studie werd afgesloten, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.

Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (QOL) gemeten via de subschaal longkanker

HRQL werd beoordeeld met de Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung Cancer Subscale (FACT-LCS) vragenlijst, die door de deelnemers alleen op dag 1 van cyclus 1 werd ingevuld (voor basislijnwaarde), daarna op dag 14 van elke even cyclus om de symptomen van de deelnemers te evalueren.

De vragenlijst scoorde 7 symptomen: kortademigheid, gewichtsverlies, helder denken, hoesten, eetlust, benauwdheid op de borst, gemak van ademhalen, op een schaal van 0-4. De totale FACT-LCS-score varieerde van 0-28 (waarbij 28 gerelateerd was aan de slechtste uitkomst). Om een ​​verandering te berekenen, werd de basislijnscore afgetrokken van de score die na de behandeling werd verkregen. Een negatieve waarde impliceerde een verbetering in HRQL.

Algemene veiligheid - Aantal deelnemers met bijwerkingen

Alle bijwerkingen, ongeacht de ernst of relatie met de onderzoeksbehandeling, variërend van de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling tot 60 dagen na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling, werden geregistreerd en gevolgd tot herstel of stabilisatie. Het aantal deelnemers met alle tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE), ernstige bijwerkingen (SAE), TEAE leidend tot overlijden en TEAE leidend tot definitieve stopzetting van de behandeling wordt gerapporteerd.

Aantal deelnemers met laboratoriumafwijkingen

Deelnemers met afwijkende laboratoriumuitslagen voor

• Lever- en nierfunctie (alkalische fosfatase, alanine-aminotransferase [ALT], aspartaataminotransferase [AST], creatinine, hyperbilirubinemie),
• Elektrolyten (hypercalciëmie, hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypernatriëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie)
• Metabolisme (hypoalbuminemie, hyperglykemie, hypoglykemie)
• Hematologie (partiële tromboplastinetijd, bloedarmoede, lymfopenie, neutropenie, trombocytopenie, leukopenie)

Piek van vrij Aflibercept (VEGF Trap)

Plasma-vrije niveaus van aflibercept na de eerste aflibercept-infusie werden geschat door een gevalideerde direct gemeten door enzym-gekoppelde immunosorbent-assay (ELISA), met een kwantificeringslimiet (LOQ) van 15,6 ng/ml.

Vrije en VEGF-gebonden dalconcentraties van Aflibercept (VEGF Trap)

Mediane vrije en VEGF-gebonden dalconcentraties werden bepaald aan het einde van elke cyclus na cyclus 2 (Steady-state) voor elke deelnemer.

Plasmavrije niveaus van aflibercept werden geschat door een gevalideerde directe ELISA, met een LOQ van 15,6 ng/ml. Plasma VEGF-gebonden aflibercept-spiegels werden ook geschat door een aparte gevalideerde directe ELISA met een LOQ van 43,9 ng/ml.

Gemiddelde ± SD (variatiecoëfficiënt [CV%]) waarden werden geschat op basis van de mediaanwaarden berekend voor elke deelnemer.

Aantal deelnemers met anti-drug antilichamen

Anti-drug-antilichamen in het serummonster van een deelnemer werden getest met een anti-drug ELISA-assay, met een ondergrens van kwantificering van 238,4 ng/ml voor een onverdund humaan serummonster.

Serum voor anti-drug-antilichaamanalyse werd vóór de dosis verzameld op elke vierde cyclus na cyclus 1 dag 1 (met intervallen van 8 weken), aan het einde van de behandeling (EOT) en tijdens de follow-up na de behandeling 60 dagen na de laatste dosis .