Estudio de AVE0005 (VEGF Trap) en adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico resistente a platino y erlotinib

Experimental: aflibercept 4,0 mg/kg

A los participantes con adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas metastásico se les administró 4,0 mg/kg de Aflibercept cada 2 semanas hasta que se cumplió el criterio de retiro del estudio.

Droga: Aflibercept (ziv-aflibercept, AVE0005, trampa VEGF, ZALTRAP®)

Aflibercept 4,0 mg/kg administrados por vía intravenosa (IV) durante un período de al menos 1 hora una vez cada 2 semanas.

Aflibercept podría reducirse en 1 nivel de dosis (a 3,0 mg/kg) o 2 niveles de dosis (a 2,0 mg/kg) en caso de hipertensión no controlada o proteína urinaria >3,5 g/24 horas. No estaba permitido el aumento de la dosis intrapaciente. Los participantes que requieran más de 2 reducciones del nivel de dosis serían retirados del tratamiento del estudio.

Respuesta objetiva confirmada (OR) basada en los criterios de evaluación de respuesta modificada en tumores sólidos (RECIST) evaluados por el Comité de revisión independiente (IRC).

O era una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial (PR) basada en RECIST o RECIST modificado. CR fue la desaparición de todas las lesiones diana/no diana; y PR fue al menos una disminución del 30% en la suma del diámetro más largo (LD) de las lesiones diana, con referencia a la suma de referencia LD (según RECIST modificado, para calcular LD para lesiones cavitadas, los diámetros de cavitación más largos se restaron de la LD de las lesiones diana cavitadas).

El IRC realizó las evaluaciones y las confirmó mediante imágenes repetidas del tumor 4 a 6 semanas después de la documentación de la respuesta inicial.

Respuesta objetiva confirmada basada en los criterios de evaluación de respuesta modificada en tumores sólidos (RECIST) evaluados por el investigador.

O era una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial (PR) basada en RECIST o RECIST modificado. CR fue la desaparición de todas las lesiones diana/no diana; y PR fue al menos una disminución del 30% en la suma del diámetro más largo (LD) de las lesiones diana, con referencia a la suma de referencia LD (según RECIST modificado, para calcular LD para lesiones cavitadas, los diámetros de cavitación más largos se restaron de la LD de las lesiones diana cavitadas).

El investigador realizó las evaluaciones y las confirmó mediante imágenes repetidas del tumor 4 a 6 semanas después de la documentación de la respuesta inicial.

Duración de la respuesta (DR)

DR fue el intervalo de tiempo desde la primera respuesta completa (RC) o respuesta parcial (PR) hasta la fecha de progresión del tumor o muerte por cualquier causa, lo que ocurriera antes. La duración de la respuesta se calculó solo para aquellos participantes que lograron RC o PR.

Tiempo de supervivencia libre de progresión (PFS) evaluado por el Comité de revisión independiente (IRC)

El tiempo de SLP fue el intervalo desde la fecha de registro hasta la fecha de progresión del tumor (por RECIST o RECIST modificado), o muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero. La mediana del tiempo de SLP se estimó a partir de diagramas de Kaplan-Meier.

La progresión fue al menos un aumento del 20 % en la suma del diámetro más largo (LD) de los tumores, en comparación con la suma más pequeña de LD registrada desde que comenzó el tratamiento, o la aparición de uno o más tumores nuevos.

Si un participante no progresó o murió, la fecha se censuró a la fecha de la última evaluación tumoral válida o la fecha de corte de datos, lo que fuera anterior.

Tiempo de supervivencia libre de progresión (PFS) evaluado por el investigador

El tiempo de SLP fue el intervalo desde la fecha de registro hasta la fecha de progresión del tumor (por RECIST o RECIST modificado), o muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero. Si un participante no progresó o murió, la fecha se censuró a la fecha de la última evaluación tumoral válida o la fecha de corte de datos, lo que fuera anterior. La mediana del tiempo de SLP se estimó a partir de diagramas de Kaplan-Meier.

La progresión fue al menos un aumento del 20 % en la suma del diámetro más largo (LD) de los tumores, en comparación con la suma más pequeña de LD registrada desde que comenzó el tratamiento, o la aparición de uno o más tumores nuevos.

Supervivencia general (SG)

OS fue el intervalo de tiempo entre el registro hasta la fecha de muerte por cualquier causa. El tiempo medio para OS se estimó a partir de gráficos de Kaplan-Meier.

Un participante debía ser censurado para el análisis OS si el participante estaba vivo en la fecha de corte del estudio. La fecha de censura fue la fecha en que se supo por última vez que el participante estaba vivo o la fecha de corte del estudio, lo que sucediera antes.

Calidad de vida relacionada con la salud (QOL) medida a través de la subescala de cáncer de pulmón

La CVRS se evaluó con el cuestionario de evaluación funcional de la subescala de cáncer de pulmón (FACT-LCS), que completaron los participantes el día 1 del ciclo 1 únicamente (para el valor inicial), luego el día 14 de cada ciclo par. para evaluar los síntomas de los participantes.

El cuestionario puntuó 7 síntomas: dificultad para respirar, pérdida de peso, claridad de pensamiento, tos, apetito, opresión en el pecho, facilidad para respirar, en una escala de 0 a 4. La puntuación total de FACT-LCS osciló entre 0 y 28 (donde 28 se relacionó con el peor resultado). Para calcular un cambio, la puntuación inicial se restó de la puntuación obtenida después del tratamiento. Un valor negativo implicaba una mejora en la CVRS.

Seguridad general - Número de participantes con eventos adversos

Todos los EA, independientemente de su gravedad o relación con el tratamiento del estudio, desde la primera administración del tratamiento del estudio hasta 60 días después de la última administración del tratamiento del estudio, se registraron y siguieron hasta su resolución o estabilización. Se informa el número de participantes con todos los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE), eventos adversos graves (SAE), TEAE que conducen a la muerte y TEAE que conducen a la interrupción permanente del tratamiento.

Número de participantes con anomalías de laboratorio

Participantes con resultados de laboratorio anormales para

• Función hepática y renal (fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], creatinina, hiperbilirrubinemia),
• Electrolitos (hipercalcemia, hipocalcemia, hipopotasemia, hipernatremia, hiponatremia, hipofosfatemia)
• Metabolismo (Hipoalbuminemia, Hiperglucemia, Hipoglucemia)
• Hematología (Tiempo de tromboplastina parcial, Anemia, Linfopenia, Neutropenia, Trombocitopenia, Leucopenia)

Pico de Aflibercept libre (trampa de VEGF)

Los niveles de aflibercept libre en plasma después de la primera infusión de aflibercept se estimaron mediante una medición directa validada mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), con un límite de cuantificación (LOQ) de 15,6 ng/mL.

Concentraciones mínimas de Aflibercept libre y unido a VEGF (trampa de VEGF)

Las concentraciones mínimas medianas libres y unidas a VEGF se determinaron al final de cada ciclo más allá del ciclo 2 (estado estacionario) para cada participante.

Los niveles de aflibercept libre en plasma se estimaron mediante un ELISA directo validado, con un LOQ de 15,6 ng/mL. Los niveles plasmáticos de aflibercept unido a VEGF también se estimaron mediante un ELISA directo validado por separado con un LOQ de 43,9 ng/mL.

Los valores medios ± SD (coeficiente de variación [CV%]) se estimaron a partir de los valores medianos calculados para cada participante.

Número de participantes con anticuerpos antidrogas

Los anticuerpos antidrogas en la muestra de suero de un participante se analizaron con un ensayo ELISA antidrogas, con un límite inferior de cuantificación de 238,4 ng/mL para una muestra de suero humano sin diluir.

El suero para el análisis de anticuerpos antidrogas se recolectó antes de la dosis cada cuatro ciclos después del Día 1 del Ciclo 1 (a intervalos de 8 semanas), al final del tratamiento (EOT) y durante el seguimiento posterior al tratamiento 60 días después de la última dosis .