Rosiglitazon für eine durch Clozapin induzierte Beeinträchtigung des Glukosestoffwechsels

Bei dieser Studie handelt es sich um eine achtwöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Rosiglitazon bei Patienten mit Schizophrenie, die mit Clozapin behandelt wurden, wobei zur Untersuchung des Glukosestoffwechsels der häufige intravenöse Glukosetoleranztest (FSIVGTT) nach Bergman's Minimal Model Analysis (MINMOD) verwendet wurde. Rosiglitazon, das zur Behandlung von Typ-2-Diabetes angewendet wird, verbessert die glykämische Kontrolle, indem es die Insulinsensitivität in den Zielgeweben verbessert, während es die Glukoseaufnahme erhöht und die Signalübertragung zwischen Insulin und Glukosetransportern verbessert. Das MINMOD bestimmt die Beziehung zwischen Insulinsensitivität, Insulinsekretion und dem Grad der Fettleibigkeit und kann verwendet werden, um Arzneimittelwirkungen auf diese Variablen zu untersuchen. Das Computerprogramm schätzt die Glukoseeffektivität (SG), die Insulinsensitivität (SI) und die akute Insulinreaktion auf Glukose (AIRG) aus den während des FSIVGTT gemessenen Glukose- und Insulinwerten.

Der Ort für die Patientenaufnahme, die klinische Beurteilung und die Entnahme von Blutproben in den Wochen 2, 4 und 6 befindet sich in der Freedom Trail Clinic des Erich Lindemann Mental Health Center. Die FSIVGTT- und Blutproben zu Studienbeginn und in Woche 8 werden im Mallinckrodt General Clinical Research Center des Massachusetts General Hospital durchgeführt. Zu den Probanden gehören 50 mit Clozapin behandelte Patienten mit der Diagnose Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung. Die Probanden werden gemäß der Nüchternglukose zu Studienbeginn abgeglichen.

Die Probanden werden auf ihrer Medikation vor der Studie gehalten. Während der Grundlinienbewertung führt ein Mitglied des Forschungsteams die PANSS (Positive and Negative Symptom Subscale) und HAM-D (Hamilton Rating Scale for Depression) durch, die in Woche 4 und 8 wiederholt werden, um die Grundlinie und nachfolgende Veränderungen in der Psychopathologie zu bestimmen . Die neuropsychologische Batterie wird zu Studienbeginn und in Woche 8 verabreicht und besteht aus: North America Adult Reading Test, Trail Making, Degraded Stimulus Continuous Performance Test, California Verbal Learning Test, Faces and Family Picture Subtests from WMS-III, Wisconsin Card Sorting Test , Buchstaben- und Kategoriefluss, Buchstaben-Zahlen-Sequenzierung und gerilltes Peg-Board. Die medizinische Grundbewertung umfasst Gewicht, Größe, Vitalfunktionen, AIMS-Score, ein 12-Kanal-EKG und eine körperliche Untersuchung.

Die Probanden werden angewiesen, sich drei Tage vor dem FSIVGTT kohlenhydratreich zu ernähren. Sie werden angewiesen, 12 Stunden vor dem Test zu fasten. Am Morgen des Tests werden die Probanden in das General Clinical Research Center des Massachusetts General Hospital aufgenommen. Es wird eine Ernährungsanalyse durchgeführt. Basisblutproben für Nüchternglukose, grundlegende Chemieprofile, Leberenzyme, komplettes Blutbild (cbc), Insulin, Prolaktin, Lipidprofil, Glykohämoglobin, Leptin, Clozapin-Serumspiegel und Cortisol werden entnommen. Glukose 0,3 g/kg Körpergewicht wird infundiert. Ungefähr 35 2-ml-Blutproben werden zur Messung der Glukose- und Insulinkonzentration entnommen. In Minute 20 werden 0,05 Einheiten/kg Insulin als intravenöse Bolusinjektion verabreicht.

Nach dem FSIVGTT-Ausgangswert werden die Probanden randomisiert und doppelblind entweder mit Rosiglitazon oder mit Placebo behandelt. Probanden, die für die Medikation randomisiert wurden, erhalten acht Wochen lang oder bis zum Ende der Studie Rosiglitazon 4 mg p.o. qd. Die Probanden werden in den Wochen 2, 4 und 8 auf Symptome von Diabetes überwacht. Die Probanden werden in den Wochen 2, 4 und 8 bewertet, einschließlich Messungen von Blutdruck, Puls und Gewicht. Unerwünschte Ereignisse werden in den Wochen 2, 4 und 8 mit AMDP-5 überwacht, einer Erhebung zu Nebenwirkungen und somatischen Symptomen. Die Medical Outcomes Study Short Form-12 (SF-12) wird verwendet, um den allgemeinen Gesundheitszustand und die Funktion zu messen. Der SF-12 wird zu Studienbeginn, in den Wochen 4 und 8 oder am Ende der Studie durchgeführt.

Ein cbc wird alle zwei Wochen durchgeführt, in Übereinstimmung mit den Anforderungen für die Behandlung mit Clozapin. In der vierten Woche werden ein Nüchternglukose-, Insulinspiegel- und Leberfunktionstest durchgeführt. Am Ende der achten Woche wird der FSIVGTT wiederholt und es werden Blutproben für Nüchternglukose, grundlegende chemische Profile, Leberenzyme, großes Blutbild (cbc), Insulin, Prolaktin, Lipidprofil, Glykohämoglobin, Leptin, Clozapin-Serum entnommen Spiegel und Cortisol. Alle anderen Aspekte der Patientenversorgung werden wie gewohnt behandelt.

Mögliche Risiken im Zusammenhang mit einem intravenösen Zugang sind Blutergüsse an der Stelle, Blutungen und das Infektionsrisiko. Während des Eingriffs können beim Patienten Symptome eines niedrigen Blutzuckers auftreten, darunter Benommenheit, Schwindel, Schwäche, Reizbarkeit, Schwitzen, Zittern, Tachykardie, Angst und Hunger. Die bei jedem FSIVGTT entnommene Blutmenge beträgt ungefähr 150 cc. Sekundär zum FSIVGTT besteht ein geringes Anämierisiko; Anämie war auch eine Nebenwirkung der Behandlung mit Rosiglitazon. Die Behandlung mit Rosiglitazon wurde mit Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, darunter unfallbedingte Verletzungen (Schnitte und Schürfwunden), Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Anämie, Ödeme, Gewichtszunahme, verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen, Anstieg des Gesamtcholesterins, LDL und HDL und Abnahme der freien Fette Säuren. Phlebotomie kann Beschwerden, Blutergüsse und selten Infektionen hervorrufen. Während die klinische Bewertung belastend sein kann, unterscheiden sich die in SCID und PANSS enthaltenen Fragen nicht von denen, die in routinemäßigen klinischen Bewertungen gestellt werden.

Zu den möglichen Vorteilen für das Subjekt gehören eine umfassende diagnostische Neubewertung, Screening-Bluttests und eine Einschätzung des Diabetesrisikos. Die Ergebnisse der Tests werden mit Patienten und Ärzten geteilt und können zum medizinischen Management beitragen, indem sie dem Arzt des Patienten bei der Entscheidung helfen, ob eine Intervention erforderlich ist, um das Diabetesrisiko zu verringern. Ein besseres Verständnis des Prozesses, durch den Clozapin eine Glukoseintoleranz auslöst, und das Bewusstsein, dass Diabetes und seine Komplikationen durch die gleichzeitige Behandlung mit einem Insulinsensibilisator verhindert werden können, sind potenzielle Vorteile für diese Patientengruppe.