Rosiglitazona para comprometimento do metabolismo da glicose induzido por clozapina

Este estudo é um estudo de oito semanas, duplo-cego, controlado por placebo de rosiglitazona em indivíduos com esquizofrenia tratados com clozapina usando o teste de tolerância à glicose intravenosa com amostra frequente (FSIVGTT) da Análise de Modelo Mínimo de Bergman (MINMOD) para exame do metabolismo da glicose. A rosiglitazona, usada no tratamento do diabetes tipo 2, melhora o controle glicêmico ao melhorar a sensibilidade à insulina nos tecidos-alvo, ao mesmo tempo em que aumenta a captação de glicose e melhora a sinalização entre a insulina e os transportadores de glicose. O MINMOD determina a relação entre a sensibilidade à insulina, a secreção de insulina e o grau de obesidade e pode ser usado para estudar os efeitos de drogas sobre essas variáveis. O programa de computador estima a eficácia da glicose (SG), a sensibilidade à insulina (SI) e a resposta aguda da insulina à glicose (AIRG) a partir dos valores de glicose e insulina medidos durante o FSIVGTT.

O local para inscrição do sujeito, avaliação clínica e coleta de amostras de sangue nas semanas 2, 4 e 6 será na Freedom Trail Clinic do Erich Lindemann Mental Health Center. O FSIVGTT e as amostras de sangue na linha de base e na semana 8 serão conduzidos no Mallinckrodt General Clinical Research Center no Massachusetts General Hospital. Os sujeitos incluirão 50 pacientes tratados com clozapina com diagnóstico de esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo. Os indivíduos serão pareados de acordo com a glicemia de jejum basal.

Os indivíduos serão mantidos em sua medicação pré-estudo. Durante a avaliação inicial, um membro da equipe de pesquisa conduzirá a PANSS (Subescala de Sintomas Positivos e Negativos) e HAM-D (Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão), que serão repetidos nas semanas 4 e 8 para determinar a linha de base e as alterações subsequentes na psicopatologia . A bateria neuropsicológica será administrada na linha de base e na semana 8 e consistirá em: Teste de Leitura para Adultos da América do Norte, Criação de Trilhas, Teste de Desempenho Contínuo de Estímulo Degradado, Teste de Aprendizagem Verbal da Califórnia, subtestes de Faces e Imagens de Família do WMS-III, Teste de Classificação de Cartas de Wisconsin , Fluência de Letras e Categorias, Sequenciamento de Letras e Números e Placa de Estacas Ranhuradas. A avaliação médica inicial incluirá peso, altura, sinais vitais, pontuação AIMS, um eletrocardiograma de 12 derivações e um exame físico.

Os indivíduos serão instruídos a comer uma dieta rica em carboidratos por três dias antes do FSIVGTT. Eles são instruídos a jejuar por 12 horas antes do teste. Na manhã do teste, os participantes serão admitidos no Centro de Pesquisa Clínica Geral do Hospital Geral de Massachusetts. Será realizada uma avaliação nutricional. Amostras de sangue de linha de base para glicemia de jejum, perfis químicos básicos, enzimas hepáticas, hemograma completo (cbc), insulina, prolactina, perfil lipídico, glicohemoglobina, leptina, níveis séricos de clozapina e cortisol serão coletadas. Glicose 0,3 g/kg de peso corporal será infundida. Aproximadamente 35 amostras de sangue de 2 cc serão retiradas para medição da concentração de glicose e insulina. No minuto 20, 0,05 unidades/kg de insulina serão administrados como uma injeção intravenosa em bolus.

Após o FSIVGTT basal, os indivíduos serão randomizados, duplo-cegos, para rosiglitazona ou placebo. Os indivíduos randomizados para receber medicação receberão rosiglitazona 4mg po qd por oito semanas ou até o final do estudo. Os indivíduos serão monitorados quanto aos sintomas de diabetes nas semanas 2, 4 e 8. Os indivíduos serão avaliados nas semanas 2, 4 e 8, incluindo medições de pressão arterial, pulso e peso. Os eventos adversos serão monitorados nas semanas 2, 4 e 8 com o AMDP-5, uma pesquisa de efeitos colaterais e sintomas somáticos. O Medical Outcomes Study Short Form-12 (SF-12) será usado para medir o estado geral de saúde e a função. O SF-12 será realizado na linha de base, nas semanas 4 e 8 ou no final do estudo.

Um hemograma completo será realizado a cada duas semanas, de acordo com os requisitos para tratamento com clozapina. Na quarta semana, serão realizados testes de glicose em jejum, nível de insulina e função hepática. Ao final da oitava semana, o FSIVGTT será repetido e amostras de sangue serão obtidas para glicemia de jejum, perfis químicos básicos, enzimas hepáticas, hemograma completo (cbc), insulina, prolactina, perfil lipídico, glicohemoglobina, leptina, soro de clozapina níveis e cortisol. Todos os outros aspectos dos cuidados com os sujeitos serão tratados como de costume.

Os riscos potenciais associados a uma linha intravenosa incluem hematomas no local, sangramento e risco de infecção. Durante o procedimento, o paciente pode apresentar sintomas de baixo nível de glicose no sangue, incluindo tontura, tontura, fraqueza, irritabilidade, sudorese, tremor, taquicardia, ansiedade e fome. A quantidade de sangue coletada com cada FSIVGTT é de aproximadamente 150 cc. Existe um baixo risco de anemia secundária ao FSIVGTT; a anemia também tem sido um efeito colateral do tratamento com rosiglitazona. O tratamento com rosiglitazona tem sido associado a efeitos colaterais, incluindo lesões acidentais (cortes e abrasões), dor de cabeça, dor nas costas, anemia, edema, ganho de peso, diminuição da contagem de glóbulos brancos, aumento do colesterol total, LDL e HDL e diminuição da gordura livre. ácidos. A flebotomia pode produzir desconforto, hematomas e, raramente, infecção. Embora a avaliação clínica possa ser estressante, as questões contidas no SCID e PANSS não diferem daquelas feitas nas avaliações clínicas de rotina.

Os benefícios potenciais para o paciente incluem uma reavaliação diagnóstica abrangente, exames de sangue de triagem e estimativa do risco de diabetes. Os resultados dos testes serão compartilhados com pacientes e médicos e podem contribuir para o tratamento médico, ajudando o médico do paciente a decidir se uma intervenção é necessária para reduzir o risco de diabetes. Uma maior compreensão do processo pelo qual a clozapina induz a intolerância à glicose e a conscientização de que o diabetes e suas complicações podem ser prevenidas com o tratamento concomitante com um sensibilizador de insulina são benefícios potenciais para essa população.