Rosiglitazone per la compromissione del metabolismo del glucosio indotta da clozapina

Questo studio è uno studio di otto settimane, in doppio cieco, controllato con placebo su rosiglitazone in soggetti schizofrenici trattati con clozapina utilizzando il test di tolleranza al glucosio per via endovenosa a campionamento frequente (FSIVGTT) di Bergman's Minimal Model Analysis (MINMOD) per l'esame del metabolismo del glucosio. Il rosiglitazone, utilizzato per il trattamento del diabete di tipo 2, migliora il controllo glicemico migliorando la sensibilità all'insulina nei tessuti bersaglio, aumentando l'assorbimento del glucosio e migliorando la segnalazione tra l'insulina ei trasportatori del glucosio. Il MINMOD determina la relazione tra la sensibilità all'insulina, la secrezione di insulina e il grado di obesità e può essere utilizzato per studiare gli effetti dei farmaci su queste variabili. Il programma per computer stima l'efficacia del glucosio (SG), la sensibilità all'insulina (SI) e la risposta acuta dell'insulina al glucosio (AIRG) dai valori di glucosio e insulina misurati durante il FSIVGTT.

Il sito per l'arruolamento dei soggetti, la valutazione clinica e la raccolta dei campioni di sangue alle settimane 2, 4 e 6 sarà presso la Freedom Trail Clinic dell'Erich Lindemann Mental Health Center. Il FSIVGTT e i campioni di sangue al basale e alla settimana 8 saranno condotti presso il Mallinckrodt General Clinical Research Center presso il Massachusetts General Hospital. I soggetti includeranno 50 pazienti trattati con clozapina con diagnosi di schizofrenia o disturbo schizoaffettivo. I soggetti saranno abbinati in base alla glicemia a digiuno al basale.

I soggetti saranno mantenuti sul loro farmaco pre-studio. Durante la valutazione di base, un membro del gruppo di ricerca condurrà la PANSS (Positive and Negative Symptom Subscale) e la HAM-D (Hamilton Rating Scale for Depression) che verranno ripetute alle settimane 4 e 8 per determinare la linea di base e i successivi cambiamenti nella psicopatologia . La batteria neuropsicologica verrà somministrata al basale e alla settimana 8 e consisterà in: North America Adult Reading Test, Trail Making, Degraded Stimulus Continuous Performance Test, California Verbal Learning Test, Faces and Family Picture subtests da WMS-III, Wisconsin Card Sorting Test , Fluenza di lettere e categorie, Sequenza lettera-numero e Peg Board scanalato. La valutazione medica di base includerà peso, altezza, segni vitali, punteggio AIMS, un ECG a 12 derivazioni e un esame fisico.

I soggetti verranno istruiti a seguire una dieta ricca di carboidrati per tre giorni prima del FSIVGTT. Sono istruiti a digiunare per 12 ore prima del test. La mattina del test, i soggetti saranno ammessi al Centro di ricerca clinica generale presso il Massachusetts General Hospital. Verrà eseguita una valutazione nutrizionale. Saranno prelevati campioni di sangue di base per glucosio a digiuno, profili chimici di base, enzimi epatici, emocromo completo (cbc), insulina, prolattina, profilo lipidico, glicoemoglobina, leptina, livelli sierici di clozapina e cortisolo. Verranno infusi 0,3 g/kg di peso corporeo di glucosio. Saranno prelevati circa 35 campioni di sangue da 2 cc per la misurazione della concentrazione di glucosio e insulina. Al minuto 20, verranno somministrate 0,05 unità/kg di insulina come iniezione in bolo endovenoso.

Dopo il basale FSIVGTT, i soggetti saranno randomizzati, in doppio cieco, a rosiglitazone o placebo. I soggetti randomizzati a ricevere farmaci riceveranno rosiglitazone 4 mg PO qd per otto settimane o fino alla fine dello studio. I soggetti saranno monitorati per i sintomi del diabete alle settimane 2, 4 e 8. I soggetti saranno valutati alle settimane 2, 4 e 8 comprese le misurazioni della pressione sanguigna, del polso e del peso. Gli eventi avversi saranno monitorati alle settimane 2, 4 e 8 con l'AMDP-5, un'indagine sugli effetti collaterali e sui sintomi somatici. Il Medical Outcomes Study Short Form-12 (SF-12) verrà utilizzato per misurare lo stato di salute generale e la funzione. L'SF-12 verrà eseguito al basale, settimane 4 e 8 o alla fine dello studio.

Un cbc verrà eseguito ogni due settimane, in linea con i requisiti per il trattamento con clozapina. Alla quarta settimana, verranno eseguiti test di glicemia a digiuno, livello di insulina e funzionalità epatica. Alla fine dell'ottava settimana, verrà ripetuto il FSIVGTT e verranno prelevati campioni di sangue per glicemia a digiuno, profili chimici di base, enzimi epatici, emocromo completo (cbc), insulina, prolattina, profilo lipidico, glicoemoglobina, leptina, siero di clozapina livelli e cortisolo. Tutti gli altri aspetti della cura dei soggetti saranno trattati come al solito.

I potenziali rischi associati a una linea endovenosa includono lividi nel sito, sanguinamento e il rischio di infezione. Durante la procedura il paziente può manifestare sintomi di ipoglicemia tra cui vertigini, vertigini, debolezza, irritabilità, sudorazione, tremore, tachicardia, ansia e fame. La quantità di sangue prelevato con ogni FSIVGTT è di circa 150 cc. Esiste un basso rischio di anemia secondaria alla FSIVGTT; l'anemia è stata anche un effetto collaterale del trattamento con rosiglitazone. Il trattamento con rosiglitazone è stato associato a effetti collaterali tra cui lesioni accidentali (tagli e abrasioni), mal di testa, mal di schiena, anemia, edema, aumento di peso, diminuzione del numero di globuli bianchi, aumento del colesterolo totale, LDL e HDL e diminuzione dei grassi liberi acidi. La flebotomia può produrre disagio, lividi e, raramente, infezione. Sebbene la valutazione clinica possa essere stressante, le domande contenute nella SCID e nella PANSS non differiscono da quelle poste nelle valutazioni cliniche di routine.

I potenziali benefici per il soggetto includono una rivalutazione diagnostica completa, analisi del sangue di screening e stima del rischio di diabete. I risultati dei test saranno condivisi con pazienti e medici e possono contribuire alla gestione medica aiutando il medico del paziente a decidere se è necessario un intervento per ridurre il rischio di diabete. Una maggiore comprensione del processo mediante il quale la clozapina induce l'intolleranza al glucosio e la consapevolezza che il diabete e le sue complicanze possono essere prevenute con il trattamento concomitante con un sensibilizzatore all'insulina sono potenziali benefici per questa popolazione.