Rosiglitazona para el deterioro del metabolismo de la glucosa inducido por clozapina

Este estudio es un ensayo de ocho semanas, doble ciego, controlado con placebo de rosiglitazona en sujetos con esquizofrenia tratados con clozapina utilizando la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa de muestreo frecuente (FSIVGTT) del Análisis de Modelo Mínimo de Bergman (MINMOD) para examinar el metabolismo de la glucosa. La rosiglitazona, utilizada para el tratamiento de la diabetes tipo 2, mejora el control glucémico al mejorar la sensibilidad a la insulina en los tejidos diana mientras aumenta la captación de glucosa y mejora la señalización entre la insulina y los transportadores de glucosa. El MINMOD determina la relación entre la sensibilidad a la insulina, la secreción de insulina y el grado de obesidad y puede utilizarse para estudiar los efectos de los fármacos sobre estas variables. El programa informático calcula la eficacia de la glucosa (SG), la sensibilidad a la insulina (SI) y la respuesta aguda de la insulina a la glucosa (AIRG) a partir de los valores de glucosa e insulina medidos durante el FSIVGTT.

El sitio para la inscripción de sujetos, la evaluación clínica y la recolección de muestras de sangre en las semanas 2, 4 y 6 será la Clínica Freedom Trail del Centro de Salud Mental Erich Lindemann. El FSIVGTT y las muestras de sangre al inicio y en la semana 8 se realizarán en el Centro de Investigación Clínica General de Mallinckrodt en el Hospital General de Massachusetts. Los sujetos incluirán 50 pacientes tratados con clozapina con diagnóstico de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Los sujetos se emparejarán de acuerdo con la glucosa en ayunas de referencia.

Los sujetos se mantendrán con su medicación anterior al estudio. Durante la evaluación inicial, un miembro del equipo de investigación realizará la PANSS (Subescala de Síntomas Positivos y Negativos) y la HAM-D (Escala de Calificación de Hamilton para la Depresión), que se repetirán en las semanas 4 y 8 para determinar los cambios basales y posteriores en la psicopatología. . La batería neuropsicológica se administrará al inicio y en la semana 8 y consistirá en: Prueba de lectura para adultos de América del Norte, Trail Making, Prueba de rendimiento continuo de estímulo degradado, Prueba de aprendizaje verbal de California, subpruebas de rostros e imágenes familiares de WMS-III, Prueba de clasificación de tarjetas de Wisconsin , Fluidez de letras y categorías, Secuencia de letras y números y Tablero ranurado. La evaluación médica inicial incluirá el peso, la altura, los signos vitales, la puntuación AIMS, un electrocardiograma de 12 derivaciones y un examen físico.

Se indicará a los sujetos que lleven una dieta alta en carbohidratos durante tres días antes del FSIVGTT. Se les indica que ayunen durante las 12 horas anteriores a la prueba. En la mañana de la prueba, los sujetos serán admitidos en el Centro de Investigación Clínica General del Hospital General de Massachusetts. Se realizará una valoración nutricional. Se extraerán muestras de sangre de referencia para glucosa en ayunas, perfiles químicos básicos, enzimas hepáticas, hemograma completo (cbc), insulina, prolactina, perfil de lípidos, glicohemoglobina, leptina, niveles séricos de clozapina y cortisol. Se infundirá glucosa 0,3 g/kg de peso corporal. Se extraerán aproximadamente 35 muestras de sangre de 2 cc para medir la concentración de glucosa e insulina. En el minuto 20 se administrarán 0,05 unidades/kg de insulina en bolo intravenoso.

Después del FSIVGTT inicial, los sujetos serán aleatorizados, doble ciego, a rosiglitazona o placebo. Los sujetos aleatorizados para recibir medicación recibirán rosiglitazona 4 mg po qd durante ocho semanas o hasta el final del estudio. Los sujetos serán monitoreados para síntomas de diabetes en las semanas 2, 4 y 8. Los sujetos serán evaluados en las semanas 2, 4 y 8 incluyendo mediciones de presión arterial, pulso y peso. Los eventos adversos se monitorearán en las semanas 2, 4 y 8 con AMDP-5, una encuesta de efectos secundarios y síntomas somáticos. El Formulario corto del estudio de resultados médicos-12 (SF-12) se utilizará para medir el estado de salud general y la función. El SF-12 se realizará al inicio, en las semanas 4 y 8 o al final del estudio.

Se realizará un hemograma cada dos semanas, de acuerdo con los requisitos para el tratamiento con clozapina. En la semana cuatro, se realizarán pruebas de glucosa en ayunas, nivel de insulina y función hepática. Al finalizar la octava semana se repetirá el FSIVGTT y se obtendrán muestras de sangre para glucosa en ayunas, perfiles de química básica, enzimas hepáticas, hemograma completo (cbc), insulina, prolactina, perfil lipídico, glicohemoglobina, leptina, clozapina sérica niveles y cortisol. Todos los demás aspectos del cuidado de los sujetos serán tratados como de costumbre.

Los riesgos potenciales asociados con una línea intravenosa incluyen hematomas en el sitio, sangrado y riesgo de infección. Durante el procedimiento, el paciente puede experimentar síntomas de nivel bajo de glucosa en sangre, como aturdimiento, mareos, debilidad, irritabilidad, sudoración, temblores, taquicardia, ansiedad y hambre. La cantidad de sangre extraída con cada FSIVGTT es de aproximadamente 150 cc. Existe un bajo riesgo de anemia secundaria al FSIVGTT; la anemia también ha sido un efecto secundario del tratamiento con rosiglitazona. El tratamiento con rosiglitazona se ha asociado con efectos secundarios que incluyen lesiones accidentales (cortes y abrasiones), dolor de cabeza, dolor de espalda, anemia, edema, aumento de peso, disminución del recuento de glóbulos blancos, aumento del colesterol total, LDL y HDL y disminución de la grasa libre. ácidos. La flebotomía puede producir molestias, hematomas y, en raras ocasiones, infección. Si bien la evaluación clínica puede ser estresante, las preguntas contenidas en la SCID y la PANSS no difieren de las que se hacen en las evaluaciones clínicas de rutina.

Los beneficios potenciales para el sujeto incluyen una reevaluación diagnóstica integral, análisis de sangre de detección y estimación del riesgo de diabetes. Los resultados de las pruebas se compartirán con los pacientes y los médicos y pueden contribuir al control médico al ayudar al médico del paciente a decidir si se requiere una intervención para reducir el riesgo de diabetes. Una mayor comprensión del proceso por el cual la clozapina induce intolerancia a la glucosa y la conciencia de que la diabetes y sus complicaciones se pueden prevenir con el tratamiento concomitante con un sensibilizador de insulina son beneficios potenciales para esta población.