- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT00357305
Vorinostat, Cytarabin und Etoposid bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer akuter Leukämie oder myelodysplastischen Syndromen oder myeloproliferativen Erkrankungen
Phase-I-Studie mit Vorinostat (Suberoylanilidhydroxamsäure oder SAHA) in Kombination mit Cytosin-Arabinosid (Ara-C) und Etoposid für Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer akuter Leukämie, Myelodysplasie und myeloproliferativen Erkrankungen
Studienübersicht
Status
Bedingungen
- Primäre Myelofibrose
- Polycythaemia Vera
- Essentielle Thrombozythämie
- Chronische myelomonozytäre Leukämie
- Wiederkehrende akute myeloische Leukämie bei Erwachsenen
- Akute megakaryoblastische Leukämie bei Erwachsenen (M7)
- Akute minimal differenzierte myeloische Leukämie bei Erwachsenen (M0)
- Akute monoblastische Leukämie bei Erwachsenen (M5a)
- Akute monozytäre Leukämie bei Erwachsenen (M5b)
- Akute myeloblastische Leukämie bei Erwachsenen mit Reifung (M2)
- Akute myeloblastische Leukämie bei Erwachsenen ohne Reifung (M1)
- Akute myeloische Leukämie bei Erwachsenen mit 11q23 (MLL) Anomalien
- Akute myeloische Leukämie bei Erwachsenen mit Inv(16)(p13;q22)
- Akute myeloische Leukämie bei Erwachsenen mit t(16;16)(p13;q22)
- Akute myeloische Leukämie bei Erwachsenen mit t(8;21)(q22;q22)
- Akute myelomonozytäre Leukämie bei Erwachsenen (M4)
- Erythroleukämie bei Erwachsenen (M6a)
- Reine erythroide Leukämie bei Erwachsenen (M6b)
- Sekundäre akute myeloische Leukämie
- Chronische myeloische Leukämie in der beschleunigten Phase
- Akute Promyelozytenleukämie bei Erwachsenen (M3)
- Zuvor behandelte myelodysplastische Syndrome
- Wiederkehrende akute lymphoblastische Leukämie bei Erwachsenen
- Rezidivierende chronische myeloische Leukämie
- Sekundäre myelodysplastische Syndrome
- Chronische neutrophile Leukämie
- Akute myeloische Leukämie bei Erwachsenen mit t(15;17)(q22;q12)
- Atypische chronische myeloische Leukämie, BCR-ABL1 negativ
- Myelodysplastische/myeloproliferative Neubildung, nicht klassifizierbar
- de Novo Myelodysplastische Syndrome
- Blastische Phase der chronischen myeloischen Leukämie
- Akute basophile Leukämie bei Erwachsenen
- Akute eosinophile Leukämie bei Erwachsenen
- Chronische eosinophile Leukämie
Detaillierte Beschreibung
ZIELE:
I. Bestimmen Sie die Durchführbarkeit, Verträglichkeit und Toxizität in Bezug auf die maximal tolerierte Dosis (MTD) der sequentiellen Kombination von Vorinostat (SAHA) gefolgt von Cytarabin und Etoposid bei Patienten mit rezidivierender und/oder refraktärer akuter Leukämie oder transformierenden myelodysplastischen Syndromen oder myeloproliferative Erkrankungen.
II. Bestimmen Sie, ob die Zugabe von SAHA zu einer Cytarabin- und Etoposid-Chemotherapie das Ergebnis in Bezug auf die Rate des vollständigen Ansprechens, die Dauer des Ansprechens und das Gesamtüberleben bei diesen Patienten verbessert.
III. Bestimmen Sie die Auswirkungen von SAHA auf die Induktion von Tumornekrosefaktor-bezogenen Apoptose-induzierenden Liganden (TRAIL)-Todesrezeptoren DR4 und DR5 und anderen pro-apoptotischen Mediatoren in von Patienten stammenden Krebszellen (Leukämie-Blastzellen) und somatischen Zellen (Bukkalschleimhautzellen). , unter Verwendung von Prä-SAHA- und auf SAHA-Behandlungsproben).
IV. Bestimmen Sie die Fähigkeit von SAHA, Leukämie-Blastzellen in der G1-Phase des Zellzyklus zu blockieren (Leukämie-Blastzellen, unter Verwendung von Prä-SAHA- und SAHA-Behandlungsproben).
V. Bestimmen Sie die Wirkungen von SAHA auf die Expression von P-Glykoprotein/MDR1/ABCB1 und dem Brustkrebsresistenzprotein (BCRP/ABCG2), indem Sie funktionelle und mRNA/Protein-Assays für diese Transporter verwenden (Leukämie-Blastzellen, unter Verwendung von Prä-SAHA und auf SAHA-Behandlungsproben).
ÜBERBLICK: Dies ist eine Dosiseskalationsstudie von Vorinostat (SAHA).
Die Patienten erhalten orales SAHA zwei- oder dreimal täglich an den Tagen 1-7 und Cytarabin intravenös (IV) über 3 Stunden zweimal täglich und Etoposid IV über 1 Stunde einmal täglich an den Tagen 11-14. Die Behandlung wird ungefähr alle 6-7 Wochen für bis zu 3 Zyklen wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
Patienten, die nach 1 Therapiezyklus ein vollständiges Ansprechen erreichen, können 1 oder 2 weitere Therapiezyklen erhalten. Patienten, die nach 1 Therapiezyklus ein partielles Ansprechen erreichen, können 1 weiteren Therapiezyklus erhalten. Kohorten von 3–6 Patienten erhalten ansteigende SAHA-Dosen, bis die maximal tolerierte Dosis (MTD) bestimmt ist. Die MTD ist definiert als die Dosis, die der Dosis vorausgeht, bei der bei 1 von 3 oder 2 von 6 Patienten eine dosislimitierende Toxizität auftritt. Sobald die MTD bestimmt ist, werden weitere 10 Patienten mit dieser Dosis behandelt. Blut-, Wangenzellen- und Knochenmarkproben werden vor und während der Behandlung gesammelt. Die Proben werden für pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien, Proteinexpressionsstudien und Genexpressionsprofile verwendet. Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten innerhalb von 30 Tagen nachbeobachtet.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21201-1595
- University of Maryland Greenebaum Cancer Center
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15232
- University of Pittsburgh
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von 1 der folgenden:
Rezidivierte oder refraktäre akute myeloische Leukämie (AML)
Bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie t(15;17) muss eine vorherige Behandlung mit Tretinoin und Arsentrioxid fehlgeschlagen sein
- Muss gegenüber beiden Wirkstoffen refraktär sein, ohne dauerhaftes hämatologisches Ansprechen ODER nach einer Dauer des vollständigen Ansprechens von < 6 Monaten einen Rückfall erlitten haben
- Rezidivierende oder refraktäre akute lymphoblastische Leukämie
Chronische myeloische Leukämie in akzelerierter oder blastischer Phase
Muss gegenüber einer Behandlung mit Imatinibmesylat oder Dasatinib refraktär sein
- Krankheitsprogression trotz fortgesetzter Behandlung mit Imatinibmesylat oder Dasatinib
- Patienten in der akzelerierten oder Blastenphase sind geeignet, wenn sie Imatinibmesylat nicht vertragen, vorausgesetzt, ihre Krankheit ist unter Dasatinib fortgeschritten oder wenn sie Dasatinib nicht vertragen
- AML, die im Zusammenhang mit zugrunde liegenden myelodysplastischen Syndromen (MDS) und/oder myeloproliferativen Erkrankungen (MPD) auftritt
- Sekundäre oder therapiebedingte AML
- Keine aktive ZNS-Leukämie
- Leukostase ODER Leukämie-Blastenzahl > 50.000/mm³ zulässig, vorausgesetzt, der Patient wird mit Notfall-Leukapherese oder Hydroxyharnstoff behandelt, um die Leukämie-Blastenzahl auf < 30.000/mm³ zu senken
- ECOG-Leistungsstatus (PS) 0-2 ODER Karnofsky-PS 60-100 %
- Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
- AST und ALT ≤ 2,5 mal ULN
- Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
- Nicht schwanger oder stillend
- Schwangerschaftstest negativ
- Fruchtbare Patientinnen müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden
- Keine Cytarabin-bedingte Neurotoxizität in der Vorgeschichte
- Keine allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Vorinostat (SAHA) oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind
Keine andere unkontrollierte Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:
- Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
- Instabile Angina pectoris
- Herzrythmusstörung
- Psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die der Erfüllung der Studienvoraussetzungen entgegensteht
- Infektion zulässig, vorausgesetzt, der Patient erhält eine aktive Behandlung
- Keine HIV-Positivität
- Siehe Krankheitsmerkmale
Von vorheriger Therapie erholt
- Anhaltende Alopezie, Verfärbung der Fingernägel oder hämatologische Anomalien (hauptsächlich im Zusammenhang mit der Grunderkrankung) > 4 Wochen nach der letzten Chemotherapie oder Strahlentherapie schließen den Patienten nicht aus
- Mindestens 2 Wochen seit vorheriger Behandlung mit Valproinsäure oder einem anderen Histon-Deacetylase-Hemmer
Nicht mehr als 3 vorangegangene Induktions-/Reinduktions-Chemotherapien, einschließlich Induktions- und Konsolidierungstherapie oder Induktionstherapie nach einer Knochenmarktransplantation oder einem ähnlichen Verfahren
- Vorherige niedrig dosiertes Azacitidin, Wachstumsfaktoren, Zytokine, Thalidomid, Interferon oder Imatinibmesylat zur Behandlung vorangegangener MDS/MPD gelten nicht als vorherige Induktions-/Reinduktionstherapie
- Mindestens 4 Wochen seit vorheriger Chemotherapie (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe [z. B. Carmustin] oder Mitomycin C) oder Strahlentherapie
- Mindestens 24 Stunden seit vorheriger Hydroxyharnstoffgabe
- Mindestens 2 Wochen seit vorheriger Behandlung mit Imatinibmesylat, hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und biologischen Wirkstoffen
- Mindestens 4 Wochen seit vorheriger autologer Stammzelltransplantation
Vorherige allogene Stammzelltransplantation zulässig, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:
- Mindestens 90 Tage seit vorheriger Transplantation
- Kein Hinweis auf eine Graft-versus-Host-Krankheit
- Mindestens 2 Wochen seit vorheriger immunsuppressiver Therapie
- Keine anderen gleichzeitigen Antikrebsmittel oder -therapien
- Keine anderen gleichzeitigen Untersuchungsagenten
- Gleichzeitige Gabe von Hydroxyharnstoff oder Leukapherese an den Tagen 1–10 der Studienbehandlung erlaubt, um steigende leukämische Blasten (Blasten > 30.000/mm³) oder Leukostase zu kontrollieren
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Experimental: Behandlung (Enzymhemmer, Chemotherapie)
Die Patienten erhalten orale SAHA zwei- oder dreimal täglich an den Tagen 1-7 und Cytarabin i.v. über 3 Stunden zweimal täglich und Etoposid i.v. über 1 Stunde einmal täglich an den Tagen 11-14.
Die Behandlung wird ungefähr alle 6-7 Wochen für bis zu 3 Zyklen wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
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Korrelative Studien
Korrelative Studien
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
Mündlich gegeben
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Maximal tolerierte Dosis (MTD) von Vorinostat (SAHA) in Kombination mit Cytarabin und Etoposid
Zeitfenster: Kurs 1
|
Basierend auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 des National Cancer Institute (NCI).
|
Kurs 1
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Antwortquote
Zeitfenster: Baseline, Tag 4-7 von Kurs 1 und nach jedem Kurs
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Gemessen mit Knochenmarkaspirat und/oder Biopsie.
90 % Konfidenzintervall wird berechnet
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Baseline, Tag 4-7 von Kurs 1 und nach jedem Kurs
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Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: 30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung und fortgesetzter Nachsorgeuntersuchungen
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Geschätzt nach der Kaplan-Meir-Methode.
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30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung und fortgesetzter Nachsorgeuntersuchungen
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Krankheitsspezifisches Überleben
Zeitfenster: 30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung und fortgesetzter Nachsorgeuntersuchungen
|
Geschätzt nach der Kaplan-Meir-Methode.
|
30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung und fortgesetzter Nachsorgeuntersuchungen
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Einjähriges Überleben
Zeitfenster: Mit 1 Jahr
|
Geschätzt nach der Kaplan-Meir-Methode.
|
Mit 1 Jahr
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Gesamtüberleben
Zeitfenster: 30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung und fortgesetzter Nachsorgeuntersuchungen
|
Gemessen vom Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie bis zum Zeitpunkt des Todes.
Geschätzt nach der Kaplan-Meir-Methode.
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30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung und fortgesetzter Nachsorgeuntersuchungen
|
Grad der Hochregulierung von Tumornekrosefaktor-bezogenen Apoptose-induzierenden Liganden (TRAIL)-Todesrezeptoren und Proteinen, die mit Apoptose assoziiert sind
Zeitfenster: Baseline und Tage 4-7 von Kurs 1
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Durchgeführt durch den Rnase-Protektionsassay.
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Baseline und Tage 4-7 von Kurs 1
|
Veränderungen in der Zellzyklusphase
Zeitfenster: Baseline und Tage 4-7 von Kurs 1
|
Vom Patienten stammendes Knochenmark oder mononukleäre Zellen des peripheren Blutes werden auf Zellzyklus-Phasenverteilung unter Verwendung der hypotonischen Propidium-Jodid-Methode und Durchflusszytometrie untersucht.
|
Baseline und Tage 4-7 von Kurs 1
|
Expression von MDR-Proteinen bei MTD von SAHA
Zeitfenster: Baseline und Tage 4-7 von Kurs 1
|
Verwendung von quantitativen Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktionsmethoden (PCR), wobei das Produkt unter Verwendung spezifischer Hybridisierungssonden nachgewiesen wird.
|
Baseline und Tage 4-7 von Kurs 1
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Douglas Ross, University of Maryland Greenebaum Cancer Center
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Prozesse
- Erkrankungen des Immunsystems
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neubildungen
- Lymphoproliferative Erkrankungen
- Lymphatische Erkrankungen
- Immunproliferative Erkrankungen
- Neubildungen nach Standort
- Krankheitsattribute
- Erkrankung
- Erkrankungen des Knochenmarks
- Hämatologische Erkrankungen
- Hämorrhagische Störungen
- Neoplastische Prozesse
- Blutgerinnungsstörungen
- Erkrankungen der Blutplättchen
- Krebsvorstufen
- Leukozytenerkrankungen
- Leukämie, lymphatisch
- Eosinophilie
- Zelltransformation, Neoplastik
- Karzinogenese
- Knochenmarkneoplasmen
- Hämatologische Neubildungen
- Syndrom
- Myelodysplastische Syndrome
- Primäre Myelofibrose
- Leukämie
- Leukämie, Myeloid
- Leukämie, myeloisch, akut
- Neoplasma Metastasierung
- Wiederauftreten
- Präleukämie
- Leukämie, myelomonozytär, akut
- Leukämie, myelomonozytär, chronisch
- Leukämie, myelomonozytär, juvenil
- Thrombozytose
- Thrombozythämie, essentiell
- Vorläuferzelle lymphoblastische Leukämie-Lymphom
- Leukämie, monozytisch, akut
- Leukämie, Megakaryoblasten, akut
- Leukämie, Erythroblastische, Akut
- Hypereosinophiles Syndrom
- Leukämie, myeloische, chronische, BCR-ABL-positiv
- Explosionskrise
- Leukämie, Promyelozyten, akut
- Leukämie, myeloische, beschleunigte Phase
- Myeloproliferative Erkrankungen
- Myelodysplastische-myeloproliferative Erkrankungen
- Polycythaemia Vera
- Polyzythämie
- Leukämie, myeloisch, chronisch, atypisch, BCR-ABL-negativ
- Leukämie, basophil, akut
- Leukämie, eosinophil, akut
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- Antivirale Mittel
- Enzym-Inhibitoren
- Antimetaboliten, antineoplastisch
- Antimetaboliten
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- Antineoplastische Mittel, Phytogen
- Topoisomerase-II-Inhibitoren
- Topoisomerase-Inhibitoren
- Histon-Deacetylase-Inhibitoren
- Etoposid
- Etoposidphosphat
- Cytarabin
- Vorinostat
Andere Studien-ID-Nummern
- NCI-2009-00088
- GCC 0447
- NCI-6829
- CDR0000487484
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