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Vorinostat, Cytarabin und Etoposid bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer akuter Leukämie oder myelodysplastischen Syndromen oder myeloproliferativen Erkrankungen

1. Mai 2013 aktualisiert von: National Cancer Institute (NCI)

Phase-I-Studie mit Vorinostat (Suberoylanilidhydroxamsäure oder SAHA) in Kombination mit Cytosin-Arabinosid (Ara-C) und Etoposid für Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer akuter Leukämie, Myelodysplasie und myeloproliferativen Erkrankungen

Diese Phase-I-Studie untersucht die Nebenwirkungen und die beste Dosis von Vorinostat bei gleichzeitiger Verabreichung mit Cytarabin und Etoposid bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierender oder refraktärer akuter Leukämie oder myelodysplastischen Syndromen oder myeloproliferativen Erkrankungen. Vorinostat kann das Wachstum von Krebszellen stoppen, indem es einige der für das Zellwachstum erforderlichen Enzyme blockiert. Medikamente, die in der Chemotherapie verwendet werden, wie Cytarabin und Etoposid, wirken auf unterschiedliche Weise, um das Wachstum von Krebszellen zu stoppen, indem sie entweder die Zellen abtöten oder sie daran hindern, sich zu teilen. Die Gabe von Vorinostat zusammen mit Cytarabin und Etoposid kann mehr Krebszellen abtöten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Detaillierte Beschreibung

ZIELE:

I. Bestimmen Sie die Durchführbarkeit, Verträglichkeit und Toxizität in Bezug auf die maximal tolerierte Dosis (MTD) der sequentiellen Kombination von Vorinostat (SAHA) gefolgt von Cytarabin und Etoposid bei Patienten mit rezidivierender und/oder refraktärer akuter Leukämie oder transformierenden myelodysplastischen Syndromen oder myeloproliferative Erkrankungen.

II. Bestimmen Sie, ob die Zugabe von SAHA zu einer Cytarabin- und Etoposid-Chemotherapie das Ergebnis in Bezug auf die Rate des vollständigen Ansprechens, die Dauer des Ansprechens und das Gesamtüberleben bei diesen Patienten verbessert.

III. Bestimmen Sie die Auswirkungen von SAHA auf die Induktion von Tumornekrosefaktor-bezogenen Apoptose-induzierenden Liganden (TRAIL)-Todesrezeptoren DR4 und DR5 und anderen pro-apoptotischen Mediatoren in von Patienten stammenden Krebszellen (Leukämie-Blastzellen) und somatischen Zellen (Bukkalschleimhautzellen). , unter Verwendung von Prä-SAHA- und auf SAHA-Behandlungsproben).

IV. Bestimmen Sie die Fähigkeit von SAHA, Leukämie-Blastzellen in der G1-Phase des Zellzyklus zu blockieren (Leukämie-Blastzellen, unter Verwendung von Prä-SAHA- und SAHA-Behandlungsproben).

V. Bestimmen Sie die Wirkungen von SAHA auf die Expression von P-Glykoprotein/MDR1/ABCB1 und dem Brustkrebsresistenzprotein (BCRP/ABCG2), indem Sie funktionelle und mRNA/Protein-Assays für diese Transporter verwenden (Leukämie-Blastzellen, unter Verwendung von Prä-SAHA und auf SAHA-Behandlungsproben).

ÜBERBLICK: Dies ist eine Dosiseskalationsstudie von Vorinostat (SAHA).

Die Patienten erhalten orales SAHA zwei- oder dreimal täglich an den Tagen 1-7 und Cytarabin intravenös (IV) über 3 Stunden zweimal täglich und Etoposid IV über 1 Stunde einmal täglich an den Tagen 11-14. Die Behandlung wird ungefähr alle 6-7 Wochen für bis zu 3 Zyklen wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

Patienten, die nach 1 Therapiezyklus ein vollständiges Ansprechen erreichen, können 1 oder 2 weitere Therapiezyklen erhalten. Patienten, die nach 1 Therapiezyklus ein partielles Ansprechen erreichen, können 1 weiteren Therapiezyklus erhalten. Kohorten von 3–6 Patienten erhalten ansteigende SAHA-Dosen, bis die maximal tolerierte Dosis (MTD) bestimmt ist. Die MTD ist definiert als die Dosis, die der Dosis vorausgeht, bei der bei 1 von 3 oder 2 von 6 Patienten eine dosislimitierende Toxizität auftritt. Sobald die MTD bestimmt ist, werden weitere 10 Patienten mit dieser Dosis behandelt. Blut-, Wangenzellen- und Knochenmarkproben werden vor und während der Behandlung gesammelt. Die Proben werden für pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien, Proteinexpressionsstudien und Genexpressionsprofile verwendet. Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten innerhalb von 30 Tagen nachbeobachtet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

25

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21201-1595
        • University of Maryland Greenebaum Cancer Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15232
        • University of Pittsburgh

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von 1 der folgenden:

    • Rezidivierte oder refraktäre akute myeloische Leukämie (AML)

      • Bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie t(15;17) muss eine vorherige Behandlung mit Tretinoin und Arsentrioxid fehlgeschlagen sein

        • Muss gegenüber beiden Wirkstoffen refraktär sein, ohne dauerhaftes hämatologisches Ansprechen ODER nach einer Dauer des vollständigen Ansprechens von < 6 Monaten einen Rückfall erlitten haben
    • Rezidivierende oder refraktäre akute lymphoblastische Leukämie
    • Chronische myeloische Leukämie in akzelerierter oder blastischer Phase

      • Muss gegenüber einer Behandlung mit Imatinibmesylat oder Dasatinib refraktär sein

        • Krankheitsprogression trotz fortgesetzter Behandlung mit Imatinibmesylat oder Dasatinib
      • Patienten in der akzelerierten oder Blastenphase sind geeignet, wenn sie Imatinibmesylat nicht vertragen, vorausgesetzt, ihre Krankheit ist unter Dasatinib fortgeschritten oder wenn sie Dasatinib nicht vertragen
    • AML, die im Zusammenhang mit zugrunde liegenden myelodysplastischen Syndromen (MDS) und/oder myeloproliferativen Erkrankungen (MPD) auftritt
    • Sekundäre oder therapiebedingte AML
  • Keine aktive ZNS-Leukämie
  • Leukostase ODER Leukämie-Blastenzahl > 50.000/mm³ zulässig, vorausgesetzt, der Patient wird mit Notfall-Leukapherese oder Hydroxyharnstoff behandelt, um die Leukämie-Blastenzahl auf < 30.000/mm³ zu senken
  • ECOG-Leistungsstatus (PS) 0-2 ODER Karnofsky-PS 60-100 %
  • Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST und ALT ≤ 2,5 mal ULN
  • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
  • Nicht schwanger oder stillend
  • Schwangerschaftstest negativ
  • Fruchtbare Patientinnen müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden
  • Keine Cytarabin-bedingte Neurotoxizität in der Vorgeschichte
  • Keine allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Vorinostat (SAHA) oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind
  • Keine andere unkontrollierte Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

    • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
    • Instabile Angina pectoris
    • Herzrythmusstörung
    • Psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die der Erfüllung der Studienvoraussetzungen entgegensteht
  • Infektion zulässig, vorausgesetzt, der Patient erhält eine aktive Behandlung
  • Keine HIV-Positivität
  • Siehe Krankheitsmerkmale
  • Von vorheriger Therapie erholt

    • Anhaltende Alopezie, Verfärbung der Fingernägel oder hämatologische Anomalien (hauptsächlich im Zusammenhang mit der Grunderkrankung) > 4 Wochen nach der letzten Chemotherapie oder Strahlentherapie schließen den Patienten nicht aus
  • Mindestens 2 Wochen seit vorheriger Behandlung mit Valproinsäure oder einem anderen Histon-Deacetylase-Hemmer
  • Nicht mehr als 3 vorangegangene Induktions-/Reinduktions-Chemotherapien, einschließlich Induktions- und Konsolidierungstherapie oder Induktionstherapie nach einer Knochenmarktransplantation oder einem ähnlichen Verfahren

    • Vorherige niedrig dosiertes Azacitidin, Wachstumsfaktoren, Zytokine, Thalidomid, Interferon oder Imatinibmesylat zur Behandlung vorangegangener MDS/MPD gelten nicht als vorherige Induktions-/Reinduktionstherapie
  • Mindestens 4 Wochen seit vorheriger Chemotherapie (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe [z. B. Carmustin] oder Mitomycin C) oder Strahlentherapie
  • Mindestens 24 Stunden seit vorheriger Hydroxyharnstoffgabe
  • Mindestens 2 Wochen seit vorheriger Behandlung mit Imatinibmesylat, hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und biologischen Wirkstoffen
  • Mindestens 4 Wochen seit vorheriger autologer Stammzelltransplantation
  • Vorherige allogene Stammzelltransplantation zulässig, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

    • Mindestens 90 Tage seit vorheriger Transplantation
    • Kein Hinweis auf eine Graft-versus-Host-Krankheit
    • Mindestens 2 Wochen seit vorheriger immunsuppressiver Therapie
  • Keine anderen gleichzeitigen Antikrebsmittel oder -therapien
  • Keine anderen gleichzeitigen Untersuchungsagenten
  • Gleichzeitige Gabe von Hydroxyharnstoff oder Leukapherese an den Tagen 1–10 der Studienbehandlung erlaubt, um steigende leukämische Blasten (Blasten > 30.000/mm³) oder Leukostase zu kontrollieren

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Behandlung (Enzymhemmer, Chemotherapie)
Die Patienten erhalten orale SAHA zwei- oder dreimal täglich an den Tagen 1-7 und Cytarabin i.v. über 3 Stunden zweimal täglich und Etoposid i.v. über 1 Stunde einmal täglich an den Tagen 11-14. Die Behandlung wird ungefähr alle 6-7 Wochen für bis zu 3 Zyklen wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
Korrelative Studien
Korrelative Studien
Andere Namen:
  • pharmakologische Studien
Gegeben IV
Andere Namen:
  • EPEG
  • VP-16
  • VP-16-213
Gegeben IV
Andere Namen:
  • Cytosar-U
  • Cytosinarabinosid
  • ARA-C
  • Arabinofuranosylcytosin
  • Arabinosylcytosin
Mündlich gegeben
Andere Namen:
  • SAHA
  • Zolinza
  • L-001079038
  • Suberoylanilidhydroxamsäure

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximal tolerierte Dosis (MTD) von Vorinostat (SAHA) in Kombination mit Cytarabin und Etoposid
Zeitfenster: Kurs 1
Basierend auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 des National Cancer Institute (NCI).
Kurs 1

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Antwortquote
Zeitfenster: Baseline, Tag 4-7 von Kurs 1 und nach jedem Kurs
Gemessen mit Knochenmarkaspirat und/oder Biopsie. 90 % Konfidenzintervall wird berechnet
Baseline, Tag 4-7 von Kurs 1 und nach jedem Kurs
Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: 30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung und fortgesetzter Nachsorgeuntersuchungen
Geschätzt nach der Kaplan-Meir-Methode.
30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung und fortgesetzter Nachsorgeuntersuchungen
Krankheitsspezifisches Überleben
Zeitfenster: 30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung und fortgesetzter Nachsorgeuntersuchungen
Geschätzt nach der Kaplan-Meir-Methode.
30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung und fortgesetzter Nachsorgeuntersuchungen
Einjähriges Überleben
Zeitfenster: Mit 1 Jahr
Geschätzt nach der Kaplan-Meir-Methode.
Mit 1 Jahr
Gesamtüberleben
Zeitfenster: 30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung und fortgesetzter Nachsorgeuntersuchungen
Gemessen vom Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie bis zum Zeitpunkt des Todes. Geschätzt nach der Kaplan-Meir-Methode.
30 Tage nach Abschluss der Studienbehandlung und fortgesetzter Nachsorgeuntersuchungen
Grad der Hochregulierung von Tumornekrosefaktor-bezogenen Apoptose-induzierenden Liganden (TRAIL)-Todesrezeptoren und Proteinen, die mit Apoptose assoziiert sind
Zeitfenster: Baseline und Tage 4-7 von Kurs 1
Durchgeführt durch den Rnase-Protektionsassay.
Baseline und Tage 4-7 von Kurs 1
Veränderungen in der Zellzyklusphase
Zeitfenster: Baseline und Tage 4-7 von Kurs 1
Vom Patienten stammendes Knochenmark oder mononukleäre Zellen des peripheren Blutes werden auf Zellzyklus-Phasenverteilung unter Verwendung der hypotonischen Propidium-Jodid-Methode und Durchflusszytometrie untersucht.
Baseline und Tage 4-7 von Kurs 1
Expression von MDR-Proteinen bei MTD von SAHA
Zeitfenster: Baseline und Tage 4-7 von Kurs 1
Verwendung von quantitativen Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktionsmethoden (PCR), wobei das Produkt unter Verwendung spezifischer Hybridisierungssonden nachgewiesen wird.
Baseline und Tage 4-7 von Kurs 1

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Ermittler

  • Hauptermittler: Douglas Ross, University of Maryland Greenebaum Cancer Center

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Mai 2006

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. November 2011

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

26. Juli 2006

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

26. Juli 2006

Zuerst gepostet (Schätzen)

27. Juli 2006

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

3. Mai 2013

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. Mai 2013

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2013

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NCI-2009-00088
  • GCC 0447
  • NCI-6829
  • CDR0000487484

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Labor-Biomarker-Analyse

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