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Vorinostat, cytarabine et étoposide dans le traitement de patients atteints de leucémie aiguë récidivante et/ou réfractaire ou de syndromes myélodysplasiques ou de troubles myéloprolifératifs

1 mai 2013 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Étude de phase I sur le vorinostat (acide subéroylanilide hydroxamique, ou SAHA) en association avec la cytosine arabinoside (Ara-C) et l'étoposide pour les patients atteints de leucémies aiguës récidivantes et/ou réfractaires, de myélodysplasies et de troubles myéloprolifératifs

Cet essai de phase I étudie les effets secondaires et la meilleure dose de vorinostat lorsqu'il est administré avec de la cytarabine et de l'étoposide dans le traitement de patients atteints de leucémie aiguë récidivante ou réfractaire ou de syndromes myélodysplasiques ou de troubles myéloprolifératifs. Le vorinostat peut arrêter la croissance des cellules cancéreuses en bloquant certaines des enzymes nécessaires à la croissance cellulaire. Les médicaments utilisés en chimiothérapie, tels que la cytarabine et l'étoposide, agissent de différentes manières pour arrêter la croissance des cellules cancéreuses, soit en tuant les cellules, soit en les empêchant de se diviser. L'administration de vorinostat avec de la cytarabine et de l'étoposide peut tuer davantage de cellules cancéreuses.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS:

I. Déterminer la faisabilité, la tolérabilité et les toxicités, en termes de dose maximale tolérée (DMT), de l'association séquentielle de vorinostat (SAHA) suivi de cytarabine et d'étoposide chez des patients atteints de leucémie aiguë en rechute et/ou réfractaire ou de syndromes myélodysplasiques transformants ou troubles myéloprolifératifs.

II. Déterminer si l'ajout de SAHA à la chimiothérapie par la cytarabine et l'étoposide améliore les résultats, en termes de taux de réponse complète, de durée de réponse et de survie globale, chez ces patients.

III. Déterminer les effets de SAHA sur l'induction des récepteurs de mort DR4 et DR5 du ligand induisant l'apoptose lié au facteur de nécrose tumorale (TRAIL) et d'autres médiateurs pro-apoptotique dans les cellules cancéreuses dérivées du patient (cellules blastiques leucémiques) et les cellules somatiques (cellules de la muqueuse buccale) , en utilisant des échantillons pré-SAHA et sur des échantillons de traitement SAHA).

IV. Déterminer la capacité de SAHA à bloquer les cellules blastiques leucémiques dans la phase G1 du cycle cellulaire (cellules blastiques leucémiques, en utilisant des échantillons de traitement pré-SAHA et SAHA).

V. Déterminer les effets de SAHA sur l'expression de la glycoprotéine P/MDR1/ABCB1 et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP/ABCG2), à l'aide de dosages fonctionnels et d'ARNm/protéine pour ces transporteurs (cellules blastiques leucémiques, à l'aide de pré-SAHA et sur les échantillons de traitement SAHA).

APERÇU : Il s'agit d'une étude à doses croissantes de vorinostat (SAHA).

Les patients reçoivent du SAHA par voie orale deux ou trois fois par jour les jours 1 à 7 et de la cytarabine par voie intraveineuse (IV) pendant 3 heures deux fois par jour et de l'étoposide IV pendant 1 heure une fois par jour les jours 11 à 14. Le traitement se répète environ toutes les 6 à 7 semaines jusqu'à 3 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Les patients qui obtiennent une réponse complète après 1 cycle de traitement peuvent recevoir 1 ou 2 cycles de traitement supplémentaires. Les patients qui obtiennent une réponse partielle après 1 cycle de traitement peuvent recevoir 1 cycle de traitement supplémentaire. Des cohortes de 3 à 6 patients reçoivent des doses croissantes de SAHA jusqu'à ce que la dose maximale tolérée (DMT) soit déterminée. La DMT est définie comme la dose précédant celle à laquelle 1 patient sur 3 ou 2 patients sur 6 présentent une toxicité limitant la dose. Une fois la DMT déterminée, 10 patients supplémentaires sont traités à cette dose. Des échantillons de sang, de cellules buccales et de moelle osseuse sont prélevés avant et pendant le traitement. Les échantillons sont utilisés pour les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, les études d'expression protéique et le profilage de l'expression génique. Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis dans les 30 jours.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

25

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, États-Unis, 21201-1595
        • University of Maryland Greenebaum Cancer Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15232
        • University of Pittsburgh

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de l'un des éléments suivants :

    • Leucémie aiguë myéloïde (LMA) récidivante ou réfractaire

      • Les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë t(15;17) doivent avoir échoué à un traitement antérieur contenant de la trétinoïne et du trioxyde d'arsenic

        • Doit être réfractaire aux deux agents avec absence de réponse hématologique durable OU rechute après une durée de réponse complète de < 6 mois
    • Leucémie aiguë lymphoblastique récidivante ou réfractaire

    • Leucémie myéloïde chronique en phase accélérée ou blastique

      • Doit être réfractaire au traitement par le mésylate d'imatinib ou le dasatinib

        • Progression de la maladie malgré la poursuite du traitement par mésylate d'imatinib ou dasatinib
      • Les patients en phase accélérée ou blastique sont éligibles s'ils ne tolèrent pas le mésylate d'imatinib à condition que leur maladie ait progressé sous dasatinib ou s'ils ne tolèrent pas le dasatinib
    • LAM survenant dans le cadre de syndromes myélodysplasiques (SMD) et/ou de troubles myéloprolifératifs (MPD) sous-jacents
    • LAM secondaire ou liée au traitement
  • Pas de leucémie active du SNC
  • Leucostase OU nombre de blastes leucémiques > 50 000/mm³ autorisé à condition que le patient soit traité par leucaphérèse d'urgence ou hydroxyurée pour réduire le nombre de blastes leucémiques à < 30 000/mm³
  • Statut de performance ECOG (PS) 0-2 OU Karnofsky PS 60-100%
  • Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
  • AST et ALT ≤ 2,5 fois la LSN
  • Créatinine ≤ 2,0 mg/dL
  • Pas enceinte ou allaitante
  • Test de grossesse négatif
  • Les patientes fertiles doivent utiliser une contraception efficace
  • Aucun antécédent de neurotoxicité liée à la cytarabine
  • Aucun antécédent de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au vorinostat (SAHA) ou à d'autres agents utilisés dans l'étude

  • Aucune autre maladie non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

    • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
    • Angine de poitrine instable
    • Arythmie cardiaque
    • Maladie psychiatrique ou situation sociale qui empêcherait de se conformer aux exigences des études
  • Infection autorisée à condition que le patient reçoive un traitement actif
  • Pas de séropositivité
  • Voir les caractéristiques de la maladie

  • Récupéré d'un traitement antérieur

    • Une alopécie persistante, une décoloration des ongles ou des anomalies hématologiques (principalement liées à une maladie sous-jacente) > 4 semaines après le dernier traitement de chimiothérapie ou de radiothérapie n'excluent pas le patient
  • Au moins 2 semaines depuis l'acide valproïque ou tout autre inhibiteur d'histone désacétylase

  • Pas plus de 3 cours antérieurs de chimiothérapie d'induction/réinduction, y compris la thérapie d'induction et de consolidation ou la thérapie d'induction après une greffe de moelle osseuse ou une procédure similaire

    • L'azacitidine à faible dose antérieure, les facteurs de croissance, les cytokines, la thalidomide, l'interféron ou le mésylate d'imatinib pour le traitement d'un SMD/MPD antérieur ne comptent pas comme un traitement d'induction/réinduction antérieur
  • Au moins 4 semaines depuis une chimiothérapie antérieure (6 semaines pour les nitrosourées [par exemple, la carmustine] ou la mitomycine C) ou une radiothérapie
  • Au moins 24 heures depuis l'hydroxyurée précédente
  • Au moins 2 semaines depuis le mésylate d'imatinib, les facteurs de croissance hématopoïétiques et les agents biologiques
  • Au moins 4 semaines depuis la greffe autologue antérieure de cellules souches

  • Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques autorisée si tous les critères suivants sont remplis :

    • Au moins 90 jours depuis la greffe précédente
    • Aucune preuve de maladie du greffon contre l'hôte
    • Au moins 2 semaines depuis un traitement immunosuppresseur antérieur
  • Aucun autre agent ou traitement anticancéreux concomitant
  • Aucun autre agent expérimental simultané
  • Hydroxyurée ou leucaphérèse simultanées autorisées les jours 1 à 10 du traitement à l'étude pour contrôler l'augmentation des blastes leucémiques (blastes > 30 000/mm³) ou la leucostase

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement (inhibiteur enzymatique, chimiothérapie)
Les patients reçoivent du SAHA par voie orale deux ou trois fois par jour les jours 1 à 7 et de la cytarabine IV pendant 3 heures deux fois par jour et de l'étoposide IV pendant 1 heure une fois par jour les jours 11 à 14. Le traitement se répète environ toutes les 6 à 7 semaines jusqu'à 3 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Autre: laboratoire d'analyse de biomarqueurs
Études corrélatives
Autre: étude pharmacologique
Études corrélatives
Autres noms:
  • études pharmacologiques
Médicament: étoposide
Étant donné IV
Autres noms:
  • EPEG
  • VP-16
  • VP-16-213
Médicament: la cytarabine
Étant donné IV
Autres noms:
  • Cytosar-U
  • cytosine arabinoside
  • ARA-C
  • arabinofuranosylcytosine
  • arabinosylcytosine
Médicament: vorinostat
Donné oralement
Autres noms:
  • SAHA
  • Zolinza
  • L-001079038
  • acide subéroylanilide hydroxamique

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose maximale tolérée (DMT) de vorinostat (SAHA) en association avec la cytarabine et l'étoposide
Délai: Cours 1
Basé sur la version 4.0 des Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI).
Cours 1

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse
Délai: Baseline, jour 4-7 du cours 1, et après chaque cours
Mesuré à l'aide d'une aspiration de moelle osseuse et/ou d'une biopsie. L'intervalle de confiance à 90 % sera calculé
Baseline, jour 4-7 du cours 1, et après chaque cours
Survie sans progression
Délai: À 30 jours après la fin du traitement à l'étude et la poursuite des visites de suivi
Estimation selon la méthode de Kaplan-Meir.
À 30 jours après la fin du traitement à l'étude et la poursuite des visites de suivi
Survie spécifique à la maladie
Délai: À 30 jours après la fin du traitement à l'étude et la poursuite des visites de suivi
Estimation selon la méthode de Kaplan-Meir.
À 30 jours après la fin du traitement à l'étude et la poursuite des visites de suivi
Survie à un an
Délai: A 1 an
Estimation selon la méthode de Kaplan-Meir.
A 1 an
La survie globale
Délai: À 30 jours après la fin du traitement à l'étude et la poursuite des visites de suivi
Mesuré à partir du moment de l'inscription à cette étude jusqu'au moment du décès. Estimation selon la méthode de Kaplan-Meir.
À 30 jours après la fin du traitement à l'étude et la poursuite des visites de suivi
Degré de régulation à la hausse des récepteurs de mort et des protéines du ligand induisant l'apoptose liés au facteur de nécrose tumorale (TRAIL) associés à l'apoptose
Délai: Base de référence et jours 4 à 7 du cours 1
Effectué par le test de protection Rnase.
Base de référence et jours 4 à 7 du cours 1
Altérations dans la phase du cycle cellulaire
Délai: Base de référence et jours 4 à 7 du cours 1
Les cellules mononucléaires de la moelle osseuse ou du sang périphérique dérivées du patient seront évaluées pour la distribution des phases du cycle cellulaire, en utilisant la méthode hypotonique à l'iodure de propidium et la cytométrie en flux.
Base de référence et jours 4 à 7 du cours 1
Expression des protéines MDR au MTD de SAHA
Délai: Base de référence et jours 4 à 7 du cours 1
Utilisation de méthodes quantitatives de réaction en chaîne par polymérase (PCR) en temps réel avec un produit détecté à l'aide de sondes d'hybridation spécifiques.
Base de référence et jours 4 à 7 du cours 1

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Douglas Ross, University of Maryland Greenebaum Cancer Center

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mai 2006

Achèvement primaire (Réel)

1 novembre 2011

Dates d'inscription aux études

Première soumission

26 juillet 2006

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

26 juillet 2006

Première publication (Estimation)

27 juillet 2006

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

3 mai 2013

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 mai 2013

Dernière vérification

1 mai 2013

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • NCI-2009-00088
  • GCC 0447
  • NCI-6829
  • CDR0000487484

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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