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Vorinostat, citarabina y etopósido en el tratamiento de pacientes con leucemia aguda recidivante o refractaria o síndromes mielodisplásicos o trastornos mieloproliferativos

1 de mayo de 2013 actualizado por: National Cancer Institute (NCI)

Estudio de fase I de vorinostat (ácido suberoilanilida hidroxámico, o SAHA) en combinación con arabinósido de citosina (Ara-C) y etopósido para pacientes con leucemias agudas, mielodisplasias y trastornos mieloproliferativos en recaída o refractarios

Este ensayo de fase I está estudiando los efectos secundarios y la mejor dosis de vorinostat cuando se administra junto con citarabina y etopósido en el tratamiento de pacientes con leucemia aguda recidivante o refractaria o síndromes mielodisplásicos o trastornos mieloproliferativos. Vorinostat puede detener el crecimiento de células cancerosas al bloquear algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento celular. Los medicamentos que se usan en la quimioterapia, como la citarabina y el etopósido, funcionan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células cancerosas, ya sea destruyéndolas o impidiendo que se multipliquen. Es posible que administrar vorinostat junto con citarabina y etopósido destruya más células cancerosas.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

OBJETIVOS:

I. Determinar la factibilidad, tolerabilidad y toxicidad, en términos de dosis máxima tolerada (MTD), de la combinación secuencial de vorinostat (SAHA) seguida de citarabina y etopósido en pacientes con leucemia aguda recidivante y/o refractaria o síndromes mielodisplásicos transformantes o trastornos mieloproliferativos.

II. Determinar si la adición de SAHA a la quimioterapia con citarabina y etopósido mejora el resultado, en términos de tasa de respuesta completa, duración de la respuesta y supervivencia general, en estos pacientes.

tercero Determinar los efectos de SAHA en la inducción de los receptores de muerte DR4 y DR5 del ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) y otros mediadores proapoptóticos en células cancerosas derivadas de pacientes (células blásticas de leucemia) y células somáticas (células de la mucosa bucal , usando pre-SAHA y en muestras de tratamiento SAHA).

IV. Determinar la capacidad de SAHA para bloquear las células blásticas de la leucemia en la fase G1 del ciclo celular (células blásticas de la leucemia, utilizando muestras previas a la SAHA y en el tratamiento de la SAHA).

V. Determinar los efectos de SAHA en la expresión de la glicoproteína P/MDR1/ABCB1 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP/ABCG2), utilizando ensayos funcionales y de ARNm/proteína para estos transportadores (células blásticas de leucemia, utilizando pre-SAHA y en muestras de tratamiento SAHA).

ESQUEMA: Este es un estudio de escalada de dosis de vorinostat (SAHA).

Los pacientes reciben SAHA oral dos o tres veces al día los días 1 a 7 y citarabina por vía intravenosa (IV) durante 3 horas dos veces al día y etopósido IV durante 1 hora una vez al día los días 11 a 14. El tratamiento se repite aproximadamente cada 6-7 semanas hasta por 3 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Los pacientes que logran una respuesta completa después de 1 curso de terapia pueden recibir 1 o 2 cursos más de terapia. Los pacientes que logran una respuesta parcial después de 1 curso de terapia pueden recibir 1 curso más de terapia. Cohortes de 3 a 6 pacientes reciben dosis crecientes de SAHA hasta que se determina la dosis máxima tolerada (MTD). La MTD se define como la dosis anterior a la que 1 de 3 o 2 de 6 pacientes experimentan toxicidad limitante de la dosis. Una vez que se determina la MTD, se tratan 10 pacientes adicionales con esa dosis. Se recolectan muestras de sangre, células bucales y médula ósea antes y durante el tratamiento. Las muestras se utilizan para estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos, estudios de expresión de proteínas y perfiles de expresión génica. Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes dentro de los 30 días.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

25

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21201-1595
        • University of Maryland Greenebaum Cancer Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15232
        • University of Pittsburgh

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de 1 de los siguientes:

    • Leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o refractaria

      • Los pacientes con leucemia promielocítica aguda t(15;17) deben haber fracasado con un régimen anterior que contiene tretinoína y trióxido de arsénico

        • Debe ser refractario a ambos agentes con ausencia de respuesta hematológica duradera O recaída después de una duración de respuesta completa de < 6 meses
    • Leucemia linfoblástica aguda en recaída o refractaria

    • Leucemia mielógena crónica en fase acelerada o blástica

      • Debe ser refractario al tratamiento con mesilato de imatinib o dasatinib

        • Progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento continuado con mesilato de imatinib o dasatinib
      • Los pacientes en fase acelerada o blástica son elegibles si no pueden tolerar el mesilato de imatinib siempre que su enfermedad haya progresado con dasatinib o si no pueden tolerar dasatinib
    • AML que surge en el contexto de síndromes mielodisplásicos (MDS) y/o trastornos mieloproliferativos (MPD) subyacentes
    • AML secundaria o relacionada con la terapia
  • Sin leucemia activa del SNC
  • Leucostasis O recuento de blastos leucémicos > 50 000/mm³ permitido siempre que el paciente sea tratado con leucoféresis de emergencia o hidroxiurea para reducir el recuento de blastos leucémicos a < 30 000/mm³
  • Estado funcional ECOG (PS) 0-2 O Karnofsky PS 60-100%
  • Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
  • AST y ALT ≤ 2,5 veces ULN
  • Creatinina ≤ 2,0 mg/dL
  • No embarazada ni amamantando
  • prueba de embarazo negativa
  • Las pacientes fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces
  • Sin antecedentes de neurotoxicidad relacionada con citarabina
  • Sin antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al vorinostat (SAHA) u otros agentes utilizados en el estudio

  • Ninguna otra enfermedad no controlada, incluidas, entre otras, cualquiera de las siguientes:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
    • Angina de pecho inestable
    • Arritmia cardiaca
    • Enfermedad psiquiátrica o situación social que impediría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Infección permitida siempre que el paciente esté recibiendo tratamiento activo
  • Sin VIH positivo
  • Ver Características de la enfermedad

  • Recuperado de una terapia previa

    • Alopecia persistente, decoloración de las uñas o anomalías hematológicas (principalmente relacionadas con la enfermedad subyacente) > 4 semanas después del último ciclo de quimioterapia o radioterapia no excluye al paciente
  • Al menos 2 semanas desde el ácido valproico previo o cualquier otro inhibidor de histona desacetilasa

  • No más de 3 ciclos previos de quimioterapia de inducción/reinducción, incluida la terapia de inducción y consolidación o la terapia de inducción después de cualquier trasplante de médula ósea o procedimiento similar

    • Dosis bajas previas de azacitidina, factores de crecimiento, citoquinas, talidomida, interferón o mesilato de imatinib para el tratamiento de MDS/MPD anteriores no cuentan como terapia previa de inducción/reinducción
  • Al menos 4 semanas desde la quimioterapia previa (6 semanas para nitrosoureas [p. ej., carmustina] o mitomicina C) o radioterapia
  • Al menos 24 horas desde la hidroxiurea previa
  • Al menos 2 semanas desde el mesilato de imatinib previo, factores de crecimiento hematopoyético y agentes biológicos
  • Al menos 4 semanas desde el trasplante autólogo de células madre anterior

  • Se permite el alotrasplante previo de células madre si se cumplen todos los siguientes criterios:

    • Al menos 90 días desde el trasplante anterior
    • Sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped
    • Al menos 2 semanas desde la terapia inmunosupresora previa
  • Ningún otro agente o terapia contra el cáncer concurrente
  • Ningún otro agente en investigación concurrente
  • Se permite la hidroxiurea o la leucaféresis concurrentes en los días 1 a 10 del tratamiento del estudio para controlar el aumento de blastos leucémicos (blastos > 30 000/mm³) o leucostasis

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Tratamiento (inhibidor enzimático, quimioterapia)
Los pacientes reciben SAHA oral dos o tres veces al día los días 1 a 7 y citarabina IV durante 3 horas dos veces al día y etopósido IV durante 1 hora una vez al día los días 11 a 14. El tratamiento se repite aproximadamente cada 6-7 semanas hasta por 3 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Otro: análisis de biomarcadores de laboratorio
Estudios correlativos
Otro: estudio farmacológico
Estudios correlativos
Otros nombres:
  • estudios farmacológicos
Droga: etopósido
Dado IV
Otros nombres:
  • EPEG
  • VP-16
  • VP-16-213
Droga: citarabina
Dado IV
Otros nombres:
  • Cytosar-U
  • arabinósido de citosina
  • ARA-C
  • arabinofuranosilcitosina
  • arabinosilcitosina
Droga: vorinostato
Administrado oralmente
Otros nombres:
  • SAHA
  • Zolinza
  • L-001079038
  • suberoilanilida ácido hidroxámico

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Dosis máxima tolerada (MTD) de vorinostat (SAHA) en combinación con citarabina y etopósido
Periodo de tiempo: Curso 1
Basado en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 4.0.
Curso 1

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de respuesta
Periodo de tiempo: Línea de base, día 4-7 del curso 1, y después de cada curso
Medido mediante un aspirado y/o biopsia de médula ósea. Se calculará el intervalo de confianza del 90%
Línea de base, día 4-7 del curso 1, y después de cada curso
Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: A los 30 días después de la finalización del tratamiento del estudio y de las visitas de seguimiento continuadas
Estimado mediante el método de Kaplan-Meir.
A los 30 días después de la finalización del tratamiento del estudio y de las visitas de seguimiento continuadas
Supervivencia específica de la enfermedad
Periodo de tiempo: A los 30 días después de la finalización del tratamiento del estudio y de las visitas de seguimiento continuadas
Estimado mediante el método de Kaplan-Meir.
A los 30 días después de la finalización del tratamiento del estudio y de las visitas de seguimiento continuadas
Supervivencia de un año
Periodo de tiempo: A 1 año
Estimado mediante el método de Kaplan-Meir.
A 1 año
Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: A los 30 días después de la finalización del tratamiento del estudio y de las visitas de seguimiento continuadas
Medido desde el momento de la inscripción en este estudio hasta el momento de la muerte. Estimado mediante el método de Kaplan-Meir.
A los 30 días después de la finalización del tratamiento del estudio y de las visitas de seguimiento continuadas
Grado de regulación positiva de los receptores de muerte del ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) y las proteínas asociadas con la apoptosis
Periodo de tiempo: Línea de base y días 4-7 de curso 1
Realizado por el ensayo de protección Rnase.
Línea de base y días 4-7 de curso 1
Alteraciones en la fase del ciclo celular
Periodo de tiempo: Línea de base y días 4-7 de curso 1
Se evaluarán las células mononucleares de sangre periférica o de la médula ósea derivadas del paciente para determinar la distribución de la fase del ciclo celular mediante el método hipotónico del yoduro de propidio y la citometría de flujo.
Línea de base y días 4-7 de curso 1
Expresión de proteínas MDR en MTD de SAHA
Periodo de tiempo: Línea de base y días 4-7 de curso 1
Usando métodos cuantitativos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real con el producto detectado usando sondas de hibridación específicas.
Línea de base y días 4-7 de curso 1

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Investigadores

  • Investigador principal: Douglas Ross, University of Maryland Greenebaum Cancer Center

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de mayo de 2006

Finalización primaria (Actual)

1 de noviembre de 2011

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

26 de julio de 2006

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

26 de julio de 2006

Publicado por primera vez (Estimar)

27 de julio de 2006

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

3 de mayo de 2013

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

1 de mayo de 2013

Última verificación

1 de mayo de 2013

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • NCI-2009-00088
  • GCC 0447
  • NCI-6829
  • CDR0000487484

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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