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Vorinostat, citarabina ed etoposide nel trattamento di pazienti con leucemia acuta recidivante e/o refrattaria o sindromi mielodisplastiche o disturbi mieloproliferativi

1 maggio 2013 aggiornato da: National Cancer Institute (NCI)

Studio di fase I su Vorinostat (acido idrossamico suberoylanilide o SAHA) in combinazione con citosina arabinoside (Ara-C) ed etoposide per pazienti con leucemie acute recidivanti e/o refrattarie, mielodisplasie e disturbi mieloproliferativi

Questo studio di fase I sta studiando gli effetti collaterali e la migliore dose di vorinostat quando somministrato insieme a citarabina ed etoposide nel trattamento di pazienti con leucemia acuta recidivante o refrattaria o sindromi mielodisplastiche o disturbi mieloproliferativi. Vorinostat può arrestare la crescita delle cellule tumorali bloccando alcuni degli enzimi necessari per la crescita cellulare. I farmaci usati nella chemioterapia, come la citarabina e l'etoposide, agiscono in modi diversi per fermare la crescita delle cellule tumorali, uccidendo le cellule o impedendo loro di dividersi. Dare vorinostat insieme a citarabina ed etoposide può uccidere più cellule tumorali.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

OBIETTIVI:

I. Determinare la fattibilità, la tollerabilità e le tossicità, in termini di dose massima tollerata (MTD), della combinazione sequenziale di vorinostat (SAHA) seguita da citarabina ed etoposide in pazienti con leucemia acuta recidivante e/o refrattaria o sindromi mielodisplastiche in trasformazione o disturbi mieloproliferativi.

II. Determinare se l'aggiunta di SAHA alla chemioterapia con citarabina ed etoposide migliora l'esito, in termini di tasso di risposta completa, durata della risposta e sopravvivenza globale, in questi pazienti.

III. Determinare gli effetti di SAHA sull'induzione del ligando che induce l'apoptosi correlata al fattore di necrosi tumorale (TRAIL)-recettori della morte DR4 e DR5 e altri mediatori pro-apoptotici nelle cellule tumorali derivate dal paziente (cellule blastiche della leucemia) e cellule somatiche (cellule della mucosa buccale , utilizzando pre-SAHA e su campioni di trattamento SAHA).

IV. Determinare la capacità di SAHA di bloccare le cellule blastiche leucemiche nella fase G1 del ciclo cellulare (cellule blastiche leucemiche, utilizzando pre-SAHA e su campioni di trattamento SAHA).

V. Determinare gli effetti del SAHA sull'espressione della glicoproteina P/MDR1/ABCB1 e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP/ABCG2), utilizzando saggi funzionali e di mRNA/proteina per questi trasportatori (blasti leucemici, utilizzando pre-SAHA e su campioni di trattamento SAHA).

SCHEMA: Questo è uno studio di aumento della dose di vorinostat (SAHA).

I pazienti ricevono SAHA per via orale due o tre volte al giorno nei giorni 1-7 e citarabina per via endovenosa (IV) per 3 ore due volte al giorno ed etoposide IV per 1 ora una volta al giorno nei giorni 11-14. Il trattamento si ripete approssimativamente ogni 6-7 settimane per un massimo di 3 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

I pazienti che ottengono una risposta completa dopo 1 ciclo di terapia possono ricevere 1 o 2 ulteriori cicli di terapia. I pazienti che ottengono una risposta parziale dopo 1 ciclo di terapia possono ricevere 1 ulteriore ciclo di terapia. Coorti di 3-6 pazienti ricevono dosi crescenti di SAHA fino a quando non viene determinata la dose massima tollerata (MTD). La MTD è definita come la dose precedente a quella alla quale 1 paziente su 3 o 2 su 6 manifesta tossicità dose-limitante. Una volta determinata la MTD, altri 10 pazienti vengono trattati con quella dose. Prima e durante il trattamento vengono raccolti campioni di sangue, cellule buccali e midollo osseo. I campioni vengono utilizzati per studi di farmacocinetica e farmacodinamica, studi di espressione proteica e profili di espressione genica. Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti entro 30 giorni.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

25

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Stati Uniti, 21201-1595
        • University of Maryland Greenebaum Cancer Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Stati Uniti, 15232
        • University of Pittsburgh

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di 1 dei seguenti:

    • Leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria (AML)

      • I pazienti con leucemia promielocitica acuta t(15;17) devono aver fallito un precedente regime contenente tretinoina e triossido di arsenico

        • Deve essere refrattario a entrambi gli agenti con assenza di risposta ematologica duratura O recidivato dopo una durata della risposta completa < 6 mesi
    • Leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria

    • Leucemia mieloide cronica in fase accelerata o blastica

      • Deve essere refrattario al trattamento con imatinib mesilato o dasatinib

        • Progressione della malattia nonostante il trattamento continuato con imatinib mesilato o dasatinib
      • I pazienti in fase accelerata o blastica sono idonei se incapaci di tollerare imatinib mesilato a condizione che la loro malattia sia progredita con dasatinib o se incapaci di tollerare dasatinib
    • LMA che si manifesta nel contesto di sindromi mielodisplastiche (MDS) e/o disturbi mieloproliferativi (MPD) sottostanti
    • AML secondaria o correlata alla terapia
  • Nessuna leucemia attiva del SNC
  • Leucostasi OPPURE conta dei blasti leucemici > 50.000/mm³ consentita a condizione che il paziente sia trattato con leucaferesi di emergenza o idrossiurea per ridurre la conta dei blasti leucemici a < 30.000/mm³
  • Performance status ECOG (PS) 0-2 OPPURE Karnofsky PS 60-100%
  • Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • AST e ALT ≤ 2,5 volte ULN
  • Creatinina ≤ 2,0 mg/dL
  • Non incinta o allattamento
  • Test di gravidanza negativo
  • I pazienti fertili devono usare una contraccezione efficace
  • Nessuna storia di neurotossicità correlata alla citarabina
  • Nessuna storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a vorinostat (SAHA) o altri agenti utilizzati nello studio

  • Nessun'altra malattia incontrollata, inclusa, ma non limitata a, nessuna delle seguenti:

    • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
    • Angina pectoris instabile
    • Aritmia cardiaca
    • Malattia psichiatrica o situazione sociale che precluderebbe il rispetto dei requisiti di studio
  • Infezione consentita a condizione che il paziente stia ricevendo un trattamento attivo
  • Nessuna positività all'HIV
  • Vedere Caratteristiche della malattia

  • Recuperato da una precedente terapia

    • Alopecia persistente, scolorimento delle unghie o anomalie ematologiche (principalmente correlate alla malattia di base) > 4 settimane dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia o radioterapia non esclude il paziente
  • Almeno 2 settimane dal precedente acido valproico o qualsiasi altro inibitore dell'istone deacetilasi

  • Non più di 3 precedenti cicli di chemioterapia di induzione/reinduzione, compresa la terapia di induzione e consolidamento o la terapia di induzione dopo qualsiasi trapianto di midollo osseo o procedura simile

    • Una precedente azacitidina a basso dosaggio, fattori di crescita, citochine, talidomide, interferone o imatinib mesilato per il trattamento di precedenti MDS/MPD non conta come precedente terapia di induzione/reinduzione
  • Almeno 4 settimane dalla precedente chemioterapia (6 settimane per le nitrosouree [ad es. carmustina] o mitomicina C) o radioterapia
  • Almeno 24 ore dalla precedente idrossiurea
  • Almeno 2 settimane dal precedente imatinib mesilato, fattori di crescita ematopoietici e agenti biologici
  • Almeno 4 settimane dal precedente trapianto di cellule staminali autologhe

  • Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche consentito se tutti i seguenti criteri sono soddisfatti:

    • Almeno 90 giorni dal trapianto precedente
    • Nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite
    • Almeno 2 settimane dalla precedente terapia immunosoppressiva
  • Nessun altro agente o terapia antitumorale concomitante
  • Nessun altro agente investigativo concomitante
  • Idrossiurea o leucaferesi concomitanti consentite nei giorni 1-10 del trattamento in studio per controllare l'aumento dei blasti leucemici (blasti > 30.000/mm³) o la leucostasi

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Trattamento (inibitore enzimatico, chemioterapia)
I pazienti ricevono SAHA per via orale due o tre volte al giorno nei giorni 1-7 e citarabina IV per 3 ore due volte al giorno ed etoposide IV per 1 ora una volta al giorno nei giorni 11-14. Il trattamento si ripete approssimativamente ogni 6-7 settimane per un massimo di 3 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Altro: analisi di laboratorio dei biomarcatori
Studi correlati
Altro: studio farmacologico
Studi correlati
Altri nomi:
  • studi farmacologici
Droga: etoposide
Dato IV
Altri nomi:
  • EPEG
  • VP-16
  • VP-16-213
Droga: citarabina
Dato IV
Altri nomi:
  • Cytosar-U
  • citosina arabinoside
  • ARA-C
  • arabinofuranosilcitosina
  • arabinosilcitosina
Droga: vorinostat
Dato oralmente
Altri nomi:
  • SAHA
  • Zolinza
  • L-001079038
  • suberoilanilide acido idrossammico

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dose massima tollerata (MTD) di vorinostat (SAHA) in combinazione con citarabina ed etoposide
Lasso di tempo: Corso 1
Basato sulla versione 4.0 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI).
Corso 1

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tasso di risposta
Lasso di tempo: Baseline, giorno 4-7 del corso 1 e dopo ogni corso
Misurato utilizzando un aspirato di midollo osseo e/o una biopsia. Verrà calcolato l'intervallo di confidenza al 90%.
Baseline, giorno 4-7 del corso 1 e dopo ogni corso
Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: 30 giorni dopo il completamento del trattamento in studio e continue visite di follow-up
Stimato utilizzando il metodo Kaplan-Meir.
30 giorni dopo il completamento del trattamento in studio e continue visite di follow-up
Sopravvivenza malattia-specifica
Lasso di tempo: 30 giorni dopo il completamento del trattamento in studio e continue visite di follow-up
Stimato utilizzando il metodo Kaplan-Meir.
30 giorni dopo il completamento del trattamento in studio e continue visite di follow-up
Sopravvivenza di un anno
Lasso di tempo: A 1 anno
Stimato utilizzando il metodo Kaplan-Meir.
A 1 anno
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 30 giorni dopo il completamento del trattamento in studio e continue visite di follow-up
Misurato dal momento dell'iscrizione a questo studio fino al momento del decesso. Stimato utilizzando il metodo Kaplan-Meir.
30 giorni dopo il completamento del trattamento in studio e continue visite di follow-up
Grado di sovraregolazione dei recettori della morte del ligando che induce l'apoptosi correlato al fattore di necrosi tumorale (TRAIL) e delle proteine ​​​​associate all'apoptosi
Lasso di tempo: Basale e giorni 4-7 del corso 1
Eseguito dal test di protezione Rnase.
Basale e giorni 4-7 del corso 1
Alterazioni nella fase del ciclo cellulare
Lasso di tempo: Basale e giorni 4-7 del corso 1
Le cellule mononucleate del midollo osseo o del sangue periferico derivate dal paziente saranno valutate per la distribuzione delle fasi del ciclo cellulare, utilizzando il metodo ipotonico ioduro di propidio e la citometria a flusso.
Basale e giorni 4-7 del corso 1
Espressione delle proteine ​​​​MDR a MTD di SAHA
Lasso di tempo: Basale e giorni 4-7 del corso 1
Utilizzo di metodi di reazione a catena della polimerasi (PCR) quantitativi in ​​tempo reale con prodotto rilevato utilizzando sonde di ibridazione specifiche.
Basale e giorni 4-7 del corso 1

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Investigatori

  • Investigatore principale: Douglas Ross, University of Maryland Greenebaum Cancer Center

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 maggio 2006

Completamento primario (Effettivo)

1 novembre 2011

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

26 luglio 2006

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

26 luglio 2006

Primo Inserito (Stima)

27 luglio 2006

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)

3 maggio 2013

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

1 maggio 2013

Ultimo verificato

1 maggio 2013

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • NCI-2009-00088
  • GCC 0447
  • NCI-6829
  • CDR0000487484

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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