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T-Zell-Depletion bei Empfängern von haploidentischen HLA-Spenderstammzelltransplantaten (MOHEL)

15. Januar 2020 aktualisiert von: Robert Krance, Baylor College of Medicine

CD-34-Selektion zur Ex-vivo-T-Zell-Depletion mobilisierter peripherer Blutstammzellen für Empfänger von HLA-haploidentischen Spenderstammzelltransplantaten, die eine intensive Konditionierung erhalten

Die Probanden werden gebeten, an dieser Studie teilzunehmen, da die Behandlung ihrer Krankheit eine Stammzelltransplantation erfordert. Stammzellen oder „Mutterzellen“ sind die Quelle normaler Blutzellen und führen zur Wiederherstellung des Blutbildes nach einer Knochenmarktransplantation (BMT). Leider gibt es keinen perfekt passenden Stammzellspender (z. B. eine Schwester oder einen Bruder) und die Krankheit des Patienten gilt als schnell fortschreitend und lässt nicht genügend Zeit, um einen anderen Spender zu identifizieren (z. B. jemanden aus einer Registerliste, der nicht mit ihm verwandt ist). Wir haben jedoch einen nahen Verwandten des Probanden identifiziert, dessen Stammzellen nicht perfekt zusammenpassen, aber verwendet werden können. Bei diesem Spendertyp besteht jedoch typischerweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), eine hohe Rate an Transplantationsversagen und eine längere Verzögerung bei der Wiederherstellung des Immunsystems.

GVHD ist eine schwerwiegende und manchmal tödliche Nebenwirkung einer Stammzelltransplantation. GVHD tritt auf, wenn die neuen Spenderzellen (Transplantat) erkennen, dass sich die Körpergewebe des Patienten (Wirts) von denen des Spenders unterscheiden. In diesem Fall können Zellen im Transplantat die Wirtsorgane, vor allem Haut, Leber und Darm, angreifen. Die Häufigkeit und Schwere einer schweren GVHD hängt von mehreren Faktoren ab, darunter dem Grad der genetischen Unterschiede zwischen Spender und Empfänger, der Intensität des Konditionierungsschemas vor der Behandlung, der Menge der transplantierten Zellen und dem Alter des Empfängers. Bei Empfängern von nicht übereinstimmenden Stammzelltransplantationen von Familienmitgliedern oder übereinstimmenden Stammzelltransplantationen von nicht verwandten Spendern besteht ein höheres Risiko für eine GVHD, so dass 70–90 % der Empfänger von unverändertem Knochenmark eine schwere GVHD entwickeln, die Symptome wie ausgeprägten Durchfall, Leberversagen usw. umfassen kann Tod.

Um das Auftreten und die Schwere der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit bei Patienten zu verringern und die Rate des Transplantationsversagens zu senken, möchten wir die Blutzellen des Spenders speziell behandeln, um Zellen zu entfernen, die das Gewebe des Patienten am wahrscheinlichsten angreifen. Dies geschieht in Kombination mit einer intensiven Konditionierungsbehandlung, die der Patient vor der Transplantation erhält.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, benötigt der Proband einen zentralen Zugang (einen dünnen Kunststoffkatheter oder -schlauch, der während der Operation in eine der großen Venen im Hals oder in der Brust eingeführt wird).

Außerdem testen wir vor Beginn der Behandlung das Blut des Patienten auf Viren, die nach der Transplantation zu Problemen führen können.

Bevor die Behandlung beginnen kann, werden Stammzellen von dem Spender entnommen, der am besten zum Patienten passt. Dem Spender werden weiße Blutkörperchen entnommen. Die Zellen werden dann mit einem speziellen Protein namens CD34-Antikörper vermischt, das an die Stammzellen bindet, die dann im Labor von einer speziellen Maschine namens CLINIMACs CD34-Reagenzsystem von den weißen Blutkörperchen getrennt werden. Hierbei handelt es sich um ein Prüf- und Versuchsgerät, das nicht von der FDA zugelassen ist. Obwohl dieses Gerät in diesem Land nicht für den Einsatz zugelassen ist, ist es bereits seit Jahren im Einsatz und in anderen Ländern zugelassen. Die Stammzellen werden gesammelt und eingefroren, bevor wir mit der Chemotherapie beginnen.

BEHANDLUNGSPLAN

Um den Körper des Probanden auf die Transplantation vorzubereiten, erhält der Proband acht Tage lang vor der Transplantation eine hochdosierte Chemotherapie (auch Konditionierungsbehandlung genannt) wie folgt:

Dem Probanden wird ab 8 Tagen vor der Transplantation (Tag 8 genannt) bis 5 Tage vor der Transplantation (Tag 5 genannt) alle 12 Stunden ein Medikament namens Ara-C in hohen Dosen über die zentrale Leitung verabreicht. Beginnend einen Tag nach Erhalt der ersten Ara-C-Dosis (Tag – 7) werden wir der Behandlung für die nächsten zwei Tage einmal täglich ein Medikament namens Cyclophosphamid hinzufügen. Dieses wird in hohen Dosen (auch über den Zentralkatheter) verabreicht. Außerdem werden wir am 7. Tag ein Medikament namens MESNA hinzufügen. MESNA wird verwendet, um die durch Cyclophosphamid verursachten Nebenwirkungen zu verringern. Nach Abschluss der medikamentösen Behandlung (Tag – 4) wird der gesamte Körper 4 Tage lang zweimal täglich bestrahlt. Die Chemotherapie und Strahlenbehandlung dauert 8 Tage. Wenn die Person abnormale Zellen in der Rückenmarksflüssigkeit aufweist, kann der Kopf mit 6 zusätzlichen täglichen Strahlenbehandlungsdosen behandelt werden. Dies würde erfolgen, bevor eines der Medikamente verabreicht wird und bevor die Person zur Transplantation zugelassen wird.

HINWEIS: Abhängig vom Gesundheitszustand des Probanden kann der Arzt entscheiden, dass der Proband kein Ara-C erhalten sollte. Wenn dies möglich ist, wird der Arzt dies mit dem Patienten besprechen.

Am zweiten Tag der Bestrahlung (Tag -3) erhält der Proband CAMPATH-1H als tägliche 4-Stunden-IV (intravenös, über eine Vene). Der Proband erhält diese Infusion insgesamt drei Tage lang einmal täglich. CAMPATH 1H ist eine spezielle Art von Protein, ein sogenannter Antikörper, der gegen bestimmte Arten von Blutzellen wirkt. CAMPATH 1H ist wichtig, da es nach der Infusion noch lange im Körper aktiv bleibt, was bedeutet, dass es länger bei der Vorbeugung von GVHD-Symptomen wirken kann.

Am Tag nach Abschluss der Strahlenbehandlung (Tag 0) erhält der Proband die speziell ausgewählten Spenderstammzellen. Sobald die Zellen im Blutkreislauf sind, wandern sie zum Knochenmark und sollten dort zu wachsen beginnen. Wenn bei der Person das Risiko besteht, eine GVHD zu entwickeln, oder wenn die Person beginnt, eine GVHD zu entwickeln, wird der Arzt Medikamente verschreiben, die helfen, diese Nebenwirkung zu verhindern oder zu behandeln. Der Arzt wird Ihnen diese Arzneimittel zu diesem Zeitpunkt beschreiben.

Um mehr über die Art und Weise zu erfahren, wie die neuen Zellen wachsen, wird etwa 3 Monate, 6 Monate, 9 Monate und ein Jahr nach der Transplantation Blut zu Forschungszwecken entnommen. Am 100. Tag werden bei der Testperson die gleichen Tests/Bewertungen durchgeführt wie bei der Testperson seit der Transplantation, allerdings wird bei der Testperson auch eine Knochenmarkpunktion durchgeführt (wir entnehmen eine Knochenmarkprobe, um die Krankheit und den GVHD-Status zu beurteilen). Bei Patienten, die keine GVHD entwickeln, kann am 180. Tag (etwa 2 Monate nach der vorherigen) eine zusätzliche Knochenmarkpunktion durchgeführt werden.

Nach Tag 365 wird der Proband gebeten, einmal im Jahr zur Untersuchung in die Klinik zurückzukehren. Diese Bewertungen ähneln denen, die der Proband am 100. Tag hatte.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

46

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • Houston Methodist Hospital
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • Texas Children's Hosptial

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

Nicht älter als 55 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

EINSCHLUSSKRITERIEN:

  • Mangel an geeigneten konventionellen Spendern (d. h. 5/6 oder 6/6 verwandter oder 5/6 oder 6/6 nicht verwandter Spender) oder Vorliegen einer schnell fortschreitenden Krankheit, die keine Zeit lässt, einen nicht verwandten Spender zu identifizieren
  • Alter kleiner oder gleich 55 Jahre
  • Patienten mit Hochrisiko-ALL in CR1 oder ALL oder hochgradigem (Stadium III oder IV) NHL nach dem ersten Rückfall oder mit primär refraktärer Erkrankung oder minimalen Resterkrankungen.
  • Myelodysplastisches Syndrom
  • Patienten mit Hochrisiko-AML in CR1 oder nach dem ersten Rückfall oder mit primär refraktärer Erkrankung oder minimaler Resterkrankung.
  • CML
  • Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (FLH), viral-assoziiertes hämophagozytisches Syndrom (VAHS), X-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung (XLP), schwere chronisch aktive Epstein-Barr-Virus-Infektion (SCAEBV) mit Vorliebe für T- oder NK-Zellen Malignität
  • Spenderzellen sollten vor Beginn der Konditionierung gesammelt und eingefroren werden

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

  • Patienten mit einer durch andere Krankheiten als Leukämie eingeschränkten Lebenserwartung (< / = 6 Wochen).
  • Patienten mit symptomatischer Herzerkrankung oder Anzeichen einer signifikanten Herzerkrankung im Echokardiogramm (d. h. Verkürzungsanteil < 25 %)
  • Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (d. h. Kreatinin-Clearance unter 40 cc/1,73). m^2)
  • Patienten mit vorbestehender schwerer restriktiver Lungenerkrankung (FVC weniger als 40 % des vorhergesagten Werts)
  • Patienten mit schwerer Lebererkrankung (direktes Bilirubin über 3 µg/dl oder SGPT (Serumglutamat-Pyruvat-Transaminase) über 500 µg/dl)
  • Patienten mit schwerer Persönlichkeitsstörung oder psychischer Erkrankung
  • Patienten mit einer schweren Infektion, die nach Beurteilung durch den Hauptprüfer eine ablative Chemotherapie oder eine erfolgreiche Transplantation ausschließt
  • Patienten mit dokumentierter HIV-Positivität

„Hochrisiko“-ALL oder AML bezieht sich auf akute Leukämien, die durch das Vorhandensein spezifischer biologischer Merkmale gekennzeichnet sind, die eine hohe Wahrscheinlichkeit eines Versagens einer konventionellen Chemotherapie vorhersagen. Da sich die biologischen Merkmale einer Hochrisikoerkrankung mit der Verbesserung der konventionellen Chemotherapie weiterentwickeln, ist es nicht praktikabel, diese Indikation genauer zu definieren. Daher wird AML/ALL mit hohem Risiko vom Hausarzt bestimmt.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: CLINIMACS-Gerät
Die Probanden erhalten eine Transplantationskonditionierung mit Ara-C, Cyclophosphamid, Campath-1H, Ganzkörperbestrahlung und erhalten anschließend eine T-Zell-abgereicherte Stammzellinfusion, die vom CLINIMACS-Gerät verarbeitet wird
Verfahren: Stammzellinfusion
Stammzellen werden am Tag 0 infundiert
Arzneimittel: Ara-C

Tag 8 bis Tag 5

3 g/m2 alle 12 Stunden

Andere Namen:
  • Cytarabin
Arzneimittel: Cyclophosphamid

Tag 7 und Tag 6

45 mg/kg

Andere Namen:
  • Cytoxan
Biologisch: Campath-1H

Tag 3 bis Tag 1

Dosierung für Kinder:

5–15 kg: 3 mg i.v. in 30 ml NS

15,1 - 30 kg: 5 mg i.v. in 50 ml NS

>30 kg: 10 mg i.v. in 100 ml NS

Erwachsene erhalten 10 mg i.v. in 100 ml NS

Andere Namen:
  • Alemtuzumab
Strahlung: Ganzkörperbestrahlung

Tag 4 bis Tag 1

175 cGy x 2 bei 24 cGy/min
Experimental: ISOLEX-Gerät
Die Probanden erhalten eine Transplantationskonditionierung mit Ara-C, Cyclophosphamid, Campath-1H, Ganzkörperbestrahlung und erhalten anschließend eine T-Zell-abgereicherte Stammzellinfusion, die vom ISOLEX-Gerät verarbeitet wird
Verfahren: Stammzellinfusion
Stammzellen werden am Tag 0 infundiert
Arzneimittel: Ara-C

Tag 8 bis Tag 5

3 g/m2 alle 12 Stunden

Andere Namen:
  • Cytarabin
Arzneimittel: Cyclophosphamid

Tag 7 und Tag 6

45 mg/kg

Andere Namen:
  • Cytoxan
Biologisch: Campath-1H

Tag 3 bis Tag 1

Dosierung für Kinder:

5–15 kg: 3 mg i.v. in 30 ml NS

15,1 - 30 kg: 5 mg i.v. in 50 ml NS

>30 kg: 10 mg i.v. in 100 ml NS

Erwachsene erhalten 10 mg i.v. in 100 ml NS

Andere Namen:
  • Alemtuzumab
Strahlung: Ganzkörperbestrahlung

Tag 4 bis Tag 1

175 cGy x 2 bei 24 cGy/min

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Transplantationsrate nach der Transplantation
Zeitfenster: 28 Tage
Prozentsatz der Teilnehmer mit hämatopoetischer Transplantation nach der Transplantation. Eine Transplantation ist definiert, wenn die absolute Neutrophilenzahl am ersten Tag 0,5 x 10^9/ml übersteigt.
28 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Toxizitäten in der Frühphase nach BMT
Zeitfenster: 100 Tage
Anzahl der Teilnehmer, bei denen Organversagen oder schwere Infektionen auftreten (definiert als Grad III/IV von NCI CTC for Adverse Events (CTCAE), Version 2.0)
100 Tage
Schwere GVHD-Rate
Zeitfenster: 100 Tage
Prozentsatz der Teilnehmer mit akuter GVHD Grad III/IV. Eine schwere GVHD wird als akute GVHD vom Grad III/IV definiert.
100 Tage
Patienten mit akuter GVHD
Zeitfenster: Erste 100 Tage
Anzahl der Teilnehmer mit akuter GVHD, bewertet nach der Methode von Przepiorka et al., die die Hautbeteiligung, den unteren und oberen Gastrointestinaltrakt und die Leberfunktion (Bilirubin) bewertet, jeweils in Stufen von 0 bis 4 bewertet, wobei 0 keine akute GVHD bedeutet, und 4 ist das höchste Stadium der akuten GVHD
Erste 100 Tage
Patienten mit chronischer GVHD
Zeitfenster: Bis zu 1 Jahr
Anzahl der Teilnehmer mit chronischer GVHD, bewertet nach der Methode von Przepiorka et al., die Haut, Gelenke, Mund-, Augen-, Leber-, Speiseröhren-, Magen-Darm-, Atemwegs-, Blutplättchen- und Muskel-Skelett-Beteiligung in Stufen von 0 bis 3 bewertet.
Bis zu 1 Jahr

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Immunrekonstitution
Zeitfenster: 1 Jahr
Um die Auswirkung der T-Zell-Depletion durch positive Selektion auf CD34 auf die Immunrekonstitution zu bewerten, wird diese anhand der Gesamtlymphozytenzahl, der T- und B-Zellzahlen und anhand von T-Zell-Untergruppenanalysen bestimmt.
1 Jahr
Dauer der Remission bei Patienten
Zeitfenster: 1 Jahr
Mittlere Remissionsdauer bei Patienten mit Hochrisiko-Leukämie, die mit myeloablativer Chemotherapie, Strahlentherapie und CD34-selektierten peripheren Blutstammzellen von haploidentischen verwandten Spendern unter Verwendung der Kaplan-Meier-Methode behandelt wurden
1 Jahr

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Baylor College of Medicine

Mitarbeiter

The Methodist Hospital Research Institute
Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine

Ermittler

  • Hauptermittler: Robert A. Krance, MD, Baylor College of Medicine

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. April 2000

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. November 2015

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. November 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

21. September 2005

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

23. August 2006

Zuerst gepostet (Schätzen)

24. August 2006

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

21. Januar 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

15. Januar 2020

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • H-8701-MOHEL

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