Brustkrebs-Lymphödem: Rolle der Insulinresistenz/FOXC2

Das Lymphödem des Arms ist eine wichtige, zu wenig erkannte und zu wenig behandelte Komplikation einer erfolgreichen chirurgischen und strahlentherapeutischen Behandlung von Brustkrebs. Aufgrund der Fortschritte bei der Früherkennung und wirksamen adjuvanten Therapien können viele Frauen, bei denen heute Brustkrebs diagnostiziert wurde, mit einer Überlebensrate rechnen, die der von gleichaltrigen Frauen ohne Brustkrebs entspricht. Dennoch hat diese Quelle erheblicher physischer und psychischer Morbidität nicht genügend Aufmerksamkeit von der Industrie oder der wissenschaftlichen Forschungsgemeinschaft auf sich gezogen, um entweder zu einer effektiven Risikostratifizierung oder zur Verfügbarkeit hochwirksamer therapeutischer Interventionen zu führen.

Während das Vorhandensein und der Grad eines Armödems teilweise mit dem Ausmaß der axillären Operation korrelieren können, verstehen wir die Faktoren, die bei Patienten mit einem Risiko für ein Lymphödem aufgrund einer vorherigen Brustkrebsbehandlung zu einer offenkundigen lymphatischen Insuffizienz führen, immer noch nur unzureichend. Es ist wahrscheinlich, dass diese anatomische und regenerative Variabilität zumindest teilweise auf einem noch undefinierten genetischen Substrat beruht. Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass Mutationen im nuklearen Transkriptionsgen FOXC2 für ein breites klinisches Spektrum primärer Lymphödem-Syndrome verantwortlich sind. Die Biologie des Brustkrebs-assoziierten Lymphödems, einschließlich seiner charakteristischen Latenzphase, legt nahe, dass ähnliche Mechanismen bei der Prädisposition für dieses und andere Formen des sekundären Lymphödems wirken können.

Parallel dazu hat das mit Brustkrebs assoziierte Lymphödem mehrere klinische Merkmale, die auf eine Beziehung und eine Rolle für die Insulinresistenz hindeuten. In diesem Zusammenhang ist es interessant, die jüngsten, vielfältigen Beweise zu betrachten, die darauf hindeuten, dass das Gen FOXC2 direkt oder indirekt mehrere Aspekte des Adipozytenstoffwechsels reguliert und dass die genetische Variabilität im Gen Merkmale beeinflussen kann, die mit der Insulinresistenz und der Insulinresistenz verbunden sind Metabolisches Syndrom. Diese Beobachtungen sind von besonderem Interesse wegen der anerkannten Beziehung zwischen FOXC2-Haploinsuffizienz und einer Vielzahl identifizierter Lymphödem-Syndrome. Es ist daher attraktiv zu vermuten, dass Insulinresistenz, vielleicht vermittelt durch Polymorphismen von FOXC2, verleiht sekundäres Lymphödemrisiko und prädisponiert für die noch wenig verstandene Tendenz von Brustkrebsüberlebenden, erhebliche pathologische Ablagerungen von Fettgewebe in den betroffenen Extremitäten mit Chronifizierung des Lymphödems zu entwickeln.

Die spezifischen Ziele dieses Vorschlags sind wie folgt: (1) quantitative Bewertung der Insulinsensitivität bei Brustkrebs-Überlebenden, die zu gleichen Teilen auf Probanden mit klinischen Anzeichen eines ipsilateralen Armödems und solche ohne dies geteilt sind; (2) um das Vorhandensein einer relativen Insulinresistenz mit der Expression eines Brustkrebs-assoziierten Lymphödems zu korrelieren. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass ein solcher Ansatz die Fähigkeit besitzt, in der Zukunft zu einer angemessenen Risikostratifizierung und gezielten therapeutischen Interventionen zu führen; (3) als Pilotuntersuchung die Sequenzierung des FOXC2-Gens, einschließlich der untranslatierten 5'-Region, bei jedem dieser Patienten, um potenzielle Polymorphismen zu identifizieren, die sowohl mit dem Vorhandensein einer Insulinresistenz als auch mit dem Risiko eines Lymphödems korrelieren könnten.