Eine Phase-Ib/II-Studie zu BEZ235 und Trastuzumab bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs, bei denen vor der Behandlung mit Trastuzumab kein Erfolg erzielt wurde

Einschlusskriterien:

• Bei der Patientin handelt es sich um eine Frau im Alter von ≥ 18 Jahren
• Die Patientin hat eine histologisch und/oder zytologisch bestätigte Diagnose eines HER2-positiven invasiven Brustkrebses mit inoperabler lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung
• Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit kontrollierten oder asymptomatischen ZNS-Metastasen
• Der Patient verfügt über ausreichende Knochenmarks- und Organfunktionen und erholt sich von allen klinisch bedeutsamen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren antineoplastischen Therapien
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Blutplättchen ≥ 100 x 109/L
• Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
• INR ≤ 2
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom ein Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN, bei direktem Bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Nüchternplasmaglukose (FPG) ≤ 140 mg/dl [7,8 mmol/l]
• HbA1c ≤ 8 %
• Der Patient hat zuvor Trastuzumab (allein oder in Kombination) erhalten, jedoch NICHT mehr als 3 vorherige zytotoxische Chemotherapielinien
• Vorherige endokrine und Strahlentherapie erlaubt
• Der Patient hat einen ECOG-Leistungsstatus von 0–2 (Phase Ib) oder 0–1 (Phase II).

Zusätzliche Einschlusskriterien für Phase II:

• Verfügbares Tumorgewebe (archiviert oder frisch) für die Biomarker-Analyse; bekannter PI3K-Aktivierungsstatus
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1
• Der Patient wurde zuvor mit einem Taxan behandelt
• Der Patient hat eine „Trastuzumab-Resistenzerkrankung“, definiert als:
• Wiederauftreten während der Behandlung mit Trastuzumab (oder T-DM1) oder innerhalb von 12 Monaten seit der letzten Infusion im adjuvanten Setting
• Progression während oder innerhalb von 4 Wochen seit der letzten Infusion von Trastuzumab (oder T-DM1) im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Zustand

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit PI3K- und/oder mTOR-Inhibitoren
• Symptomatische/unkontrollierte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).
• Gleichzeitige Malignität oder Malignität in den letzten 3 Jahren vor der Einschreibung
• Weitfeld-Strahlentherapie ≤ 28 Tage oder begrenzte Feldbestrahlung zur Linderung ≤ 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation
• Aktive Herzerkrankung (z.B. LVEF unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts, QTcF > 480 ms, instabile Angina pectoris, ventrikuläre, supraventrikuläre oder nodale Arrhythmien)
• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption von BEZ235 erheblich beeinträchtigen kann
• Behandlung zu Beginn der Studie: Behandlung mit Arzneimitteln mit bekanntem Risiko zur Auslösung von Torsades de Pointes, mäßigen und starken Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A4, Warfarin- und Coumadin-Analoga, LHRH-Agonisten
• Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegenüber der Behandlung mit Trastuzumab
• Schwangere oder stillende (stillende) Frau

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Phase II:

• Vorherige Behandlung mit Capecitabin und Lapatinib
• Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegenüber Capecitabin und Lapatinib
• Vorherige Behandlung mit anderen HER-2-zielgerichteten Wirkstoffen als Trastuzumab oder T-DM1
• Periphere Neuropathie ≥ Grad 2