TRUDI: TDXD+Durva bei HER2+/Niedriger IBC (TRUDI)

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine histologische oder zytologische Diagnose von invasivem Brustkrebs haben.
• Alle histologischen Subtypen sind geeignet.
• Die Teilnehmer müssen innerhalb der letzten 6 Monate eine klinische Diagnose von entzündlichem Brustkrebs im Stadium III haben
• HER2-positiver Status, wie lokal gemäß den aktuellen ASCO/CAP-Richtlinien bestimmt, oder HER2-niedrige Tumorexpression (IHC 2+/ISH-, IHC 1+/ISH- oder IHC 1+/ISH ungetestet) (Hinweis: ISH kann bestimmt werden entweder durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH] oder duale in-situ-Hybridisierung [DISH])
• Alle ER- und PR-Ausdrücke sind erlaubt, müssen aber bekannt sein
• Die Teilnehmer müssen behandlungsnaiv sein
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, sich zwei Forschungsbiopsien des Tumors zu unterziehen (sofern sicher zugänglich, wie vom behandelnden Prüfarzt festgelegt): zu Studienbeginn (vor der ersten Behandlung) und nach der ersten Behandlungswoche mit C1D8. Von allen Teilnehmern wird auch zuvor gesammeltes Archivgewebe erhalten. Für Teilnehmer, für die der Tumor nicht sicher zugänglich ist, muss dieses Archivgewebe zum Zeitpunkt der Registrierung lokalisiert und die Verfügbarkeit bestätigt werden.
• Prä- und postmenopausale Frauen oder männliche Patienten ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus 0-1 (Karnofsky > 60 %, siehe Anhang A).
• LVEF ≥ 50 % innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung

• Die Teilnehmer müssen vor der Einschreibung eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 2.000/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT im therapeutischen Bereich des Antikoagulans liegt
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (institutionelle Obergrenze des Normalwerts) (oder ≤ 2,0 × ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min/ 1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen ULN.
  • Serumalbumin ≥2,5 g/dl
  • International normalisiertes Verhältnis (INR)/Prothrombinzeit (PT) und entweder partielle Thromboplastinzeit oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und WOCBP, die Partner männlicher Teilnehmer sind, müssen zustimmen, eine hochwirksame nicht-hormonelle Form der Empfängnisverhütung oder zwei wirksame Formen der nicht-hormonellen Empfängnisverhütung für die Dauer der Studienbehandlung mit Durvalumab und 7 Monate danach anzuwenden letzte Dosis des Studienmedikaments
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Studienbehandlung mit Durvalumab und 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen
• Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben
• Körpergewicht > 30 kg
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, das Protokoll zu verstehen und einzuhalten und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Hat eine vorherige systemische Krebstherapie für die aktuelle Diagnose von entzündlichem Brustkrebs erhalten, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie oder zielgerichteter Therapie
• Hat eine Strahlentherapie oder Operation für die aktuelle Diagnose von entzündlichem Brustkrebs erhalten. Tumorbiopsien gelten nicht als Operation im Sinne der Einschreibung.
• Frühere Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder die sonstigen Bestandteile von Durvalumab oder Trastuzumab-Deruxtecan oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden mit den Studienanforderungen, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Der Teilnehmer hat eine Erkrankung, die eine chronische systemische Steroidtherapie (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich krankheitsmodifizierender Wirkstoffe) erfordert und eine solche Therapie in den letzten 2 Jahren erfordert hat. Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Therapie betrachtet.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom, Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis], Morbus Basedow), und rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  -- Patienten mit Vitiligo oder Alopezie, Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind, Patienten mit chronischen Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern, Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden, die ebenfalls eingeschlossen werden können , jedoch nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt, Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren, die ebenfalls eingeschlossen werden können, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt

• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) ILD/Pneumonitis, die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD/Pneumonitis hat oder wenn der Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis nicht durch Bildgebung beim Screening ausgeschlossen werden kann.
• Lungenspezifische interkurrente klinisch signifikante Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf jede zugrunde liegende Lungenerkrankung (d. h. Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten nach Aufnahme in die Studie, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss usw .) und alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen mit Lungenbeteiligung (dh rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose usw.) und vorherige Pneumonektomie
• Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF) auf > 470 ms beim Screening-EKG
• Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie z alle begleitenden Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern
• Einer der folgenden Eingriffe oder Zustände in den 6 Monaten vor der Einschreibung: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikationsgrad ≥ 2 der New York Heart Association) und Schlaganfall. Personen mit Troponinspiegeln über ULN beim Screening (wie vom Hersteller definiert) und ohne Myokardinfarkt-bezogene Symptome sollten vor der Aufnahme kardiologische Beratung erhalten, um einen Myokardinfarkt auszuschließen.
• Herzauswurffraktion außerhalb des institutionellen Bereichs von normal oder <50 % (je nachdem, welcher Wert höher ist), gemessen durch Echokardiogramm (oder Multiple-Gated Acquisition [MUGA]-Scan, wenn ein Echokardiogramm nicht durchgeführt werden kann oder nicht schlüssig ist).
• Anamnese einer anderen primären Malignität, mit Ausnahme von Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Vorgeschichte von venösen Thromboembolien in den letzten 3 Monaten.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Untersuchung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie Tuberkulosetests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist. Einige Medikamente, die für diese Erkrankungen verwendet werden, haben Arzneimittelwechselwirkungen mit der Studienbehandlung.
• Bekanntermaßen zuvor positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet (positive HIV-1/2-Antikörper) (HIV-Tests sind für die Teilnahme an dieser Studie nicht erforderlich)
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und Typhus-Impfstoff. Die Verwendung des inaktivierten saisonalen Influenza-Impfstoffs ist erlaubt.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Anwendung von starken Inhibitoren oder Induktoren oder Substraten von CYP3A4 oder Substraten von CYP2C9 oder CYP2D6 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (3 Wochen für Johanniskraut)
• Anwendung von Hydroxychloroquin <14 Tage vor Tag 1 der Trastuzumab-Deruxtecan-Behandlung
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Schwangere, stillende oder gebärfähige Patientinnen, die aufgrund möglicher teratogener Wirkungen nicht bereit sind, vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Durvalumab-Dosis und mindestens 7 Monate nach der letzten Gabe von Trastuzumab-Deruxtecan eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden . Und ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter