Eine randomisierte Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von GR270774 bei der Behandlung von gramnegativer Sepsis bei Erwachsenen

Einschlusskriterien:

• Das Subjekt ist 18 Jahre oder älter.

• Das Subjekt hat eine der folgenden bakteriellen Infektionen (wie in Abschnitt 14.5 definiert) und eine vermutete oder bestätigte gramnegative Ätiologie:

  • Bestätigte gramnegative Bakteriämie (gramnegativer Erreger muss vor Studieneintritt aus der Blutkultur isoliert werden)
  • Intraabdominale Infektion
  • Nosokomiale Pneumonie (Nachweis eines gramnegativen Organismus aus der Histologie oder durch direkte Färbung einer Atemwegsprobe vor Studieneintritt erforderlich)
  • Pyelonephritis
• Das Subjekt erhält eine neue parenterale antibakterielle Behandlung für die vermutete oder bestätigte gramnegative Infektion, von der angenommen wird, dass sie für diese Sepsis-Episode verantwortlich ist. Der Proband muss das Studienmedikament innerhalb von 36 Stunden nach Beginn der Behandlung mit diesem neuen antibakteriellen Mittel erhalten.

Hinweis: Änderungen in der Antibiotikaabdeckung, die vorgenommen werden, um die Infektion zu behandeln, die die aktuelle Sepsis-Episode verursacht, oder die zur Behandlung eines sich verschlechternden Patienten erforderlich sind, bei dem die vorherige Antibiotikaabdeckung als unzureichend erachtet wurde, werden als neues Antibiotikum angesehen.

• - Das Subjekt hat Anzeichen einer neu aufgetretenen schweren Sepsis, die durch mindestens EINE der folgenden Hypoperfusionsanomalien ODER Organversagen, die durch die aktuelle Sepsis-Episode verursacht werden, nachgewiesen wird. Der Proband muss die Studienmedikation innerhalb von 12 Stunden nach Beginn der ersten sepsisbedingten Hypoperfusionsanomalie oder des Organversagens erhalten:

  • Anhaltende Oligurie (Urinausscheidung <0,5 ml/kg/h für mindestens zwei Stunden nach Reanimation mit ausreichendem Volumen (d. h. >=2 l isotonisches Kristalloid oder geeignetes Kolloid, um die gleiche Wirkung zu erzielen)) Hinweis: Dieses Kriterium gilt nicht für Personen mit chronische Niereninsuffizienz/-versagen.
  • Metabolische Azidose (entweder ein pH-Wert <=7,3 oder ein Basendefizit >5 mmol/l und ein Blutlaktatspiegel >2x die Obergrenze des Normalwerts)
  • Atemversagen: PaO2/FiO2 <200
  • Koagulopathie: akute sepsisbedingte Veränderungen entweder der Thrombozytenzahl (< 100.000 Zellen/mm3) oder der INR (> 1,5)
  • Herz-Kreislauf-Versagen: anhaltende Hypotonie, die Vasopressor-Unterstützung (Dopamin >5 µg/kg/min, Epinephrin, Norepinephrin, Phenylephrin oder Vasopressin in jeder Dosis, wenn es zur Erhöhung des Blutdrucks verwendet wird) für > 1 Stunde bei Patienten erfordert, bei denen eine volumengesteuerte Wiederbelebung als ausreichend angesehen wird (dh der Proband hat >=2 l isotonisches Kristalloid oder ein geeignetes Kolloid erhalten, um die gleiche Wirkung zu erzielen) Hinweis: Wenn eine Hypoperfusionsanomalie/Organversagen-Definition erfordert, dass ein Zustand über einen bestimmten Zeitraum anhält, wird das Organversagen nicht berücksichtigt bestehen, bis die durch die Definition angegebene Bedingung erfüllt ist. Das 12-Stunden-Fenster für den Beginn der Studienmedikation beginnt, wenn die Kriterien für Organversagen/Hypoperfusion erfüllt sind. Bei Organversagen/Hypoperfusionsanomalie, definiert durch ein Laborergebnis (dh metabolische Azidose, respiratorisches Versagen und Gerinnungsstörung), gelten die Kriterien für Organversagen/Hypoperfusion zum Zeitpunkt der Entnahme der Laborprobe als erfüllt. Andernfalls beginnt das 12-Stunden-Fenster zu dem Zeitpunkt, an dem die Kriterien für die Definition des Organversagens erfüllt sind (dh anhaltende Oligurie und kardiovaskuläres Versagen). Organversagen, das nach der Randomisierung des Probanden, aber vor Beginn der Infusion des Studienmedikaments auftritt, stellt keinen sekundären Endpunkt dar. Diese werden bei Studieneintritt als Organversagen behandelt und sollten als solche auf den entsprechenden CRF-Seiten dokumentiert werden. Das Auftreten eines nachfolgenden Organversagens definiert den Beginn des 12-Stunden-Fensters für den Beginn des Studienmedikaments nicht neu. Dieser Zeitraum beginnt gemäß obiger Definition mit dem Einsetzen des ersten sepsisbedingten Organversagens, das den Probanden für die Aufnahme in die Studie qualifiziert.
• Der Proband oder sein gesetzlich zulässiger Vertreter hat eine schriftliche und datierte Einwilligung zur Teilnahme an der Studie erteilt.
• Das Subjekt, wenn eine Frau im gebärfähigen Alter oder weniger als ein Jahr nach der Menopause (einschließlich derjenigen, die Empfängnisverhütung praktizieren, und derjenigen mit Tubenligaturen), hat einen negativen Urin-Schwangerschaftstest (Messung des Ergebnisses von humanem Choriongonadotropin (HCG) vor der Registrierung.

Ausschlusskriterien:

• Der Proband nimmt derzeit oder innerhalb von 30 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der Aufnahme in diese Studie an einer Studie mit Prüfpräparaten oder Medizinprodukten teil.
• Es ist unwahrscheinlich, dass der Proband nach der Registrierung mindestens drei Tage (72 Stunden) im Krankenhaus bleibt.
• Das Subjekt hat eine Neutropenie (z. B. ein Subjekt, das kürzlich eine zytotoxische Chemotherapie mit einer absoluten Neutrophilenzahl von <500/µl oder einem erwarteten Rückgang auf <500/µl in den nächsten 3 Tagen erhalten hat).
• Es ist bekannt oder angenommen, dass das Subjekt an hereditärer Sphärozytose oder S.E. Asiatische Elliptozytose.
• Das Subjekt hat eine bekannte aktive hämolytische Erkrankung; Immunhämolytische Anämien, Hämoglobinopathien (Sichelzellenanämie und Thalassaemia major).
• Das Subjekt hat eine bekannte Knochenmarkerkrankung mit unzureichender Produktion roter Blutkörperchen (z. B. aplastische Anämie, Myelodysplasie).
• Das Subjekt hat ein erhöhtes Risiko für Komplikationen durch GR270773-bedingte Hämolyse aufgrund der Unfähigkeit, die Herzfunktion ausreichend zu steigern, um den Bedarf an Sauerstoffzufuhr zu decken.
• Das Subjekt hat beim Screening einen Hämoglobinspiegel von <9,0 g/dl (5,59 mmol/l). Diese Hämoglobinbewertung sollte auf den neuesten verfügbaren Daten in der Krankenakte des Probanden zum Zeitpunkt des Screenings basieren und wird nicht bei der Bewertung der in Abschnitt 6.2.2 beschriebenen Hämoglobin-Stoppregel verwendet.
• Das Subjekt wird derzeit mit Xigris (Drotrecogin alfa (aktiviert)) behandelt oder seine Anwendung wird als unmittelbar bevorstehend angesehen (dh es wurde eine Entscheidung zur Behandlung mit Xigris getroffen).
• Das Subjekt hat in der Vorgeschichte allergische Reaktionen auf Eier (oder Eiprodukte), Sojabohnen, Intralipid oder einen Bestandteil von GR270773.
• Das Subjekt wurde als „nicht vollständig unterstützt“, „nicht wiederbeleben“ (DNR) oder mit einem anderen gleichwertigen Status bezeichnet, der den Einsatz lebenserhaltender Maßnahmen (z. B. mechanische Beatmung, Dialyse/Hämofiltration oder andere) verbietet, wodurch die Behandlungsoptionen eingeschränkt werden verfügbar.

Hinweis: Probanden mit erweiterten Anweisungen, die nur die Thoraxkompression (CPR) verbieten, sind für die Studie geeignet.

• Das Subjekt hat eine vorbestehende schwere Lebererkrankung wie Zirrhose, primäre biliäre Zirrhose oder eine bekannte vorbestehende Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse B oder C.
• Das Subjekt ist moribund (ein Zustand, in dem der Tod als unmittelbar bevorstehend wahrgenommen wird) oder hat aufgrund einer zugrunde liegenden Krankheit eine Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten.
• Das Subjekt erhält derzeit eine der folgenden verbotenen Begleitmedikationen; parenterale Nahrungsergänzungsmittel, die Lipidemulsionen (z. B. Intralipid) enthalten, oder systemische Verabreichung von Amphotericin-Präparaten (z. B. Amphotericin, liposomales Amphotericin oder Amphotericin-B-Lipid-Komplex).

Hinweis: Die Anwendung von topischem Amphotericin und oralen Amphotericin-Produkten ist erlaubt und kann nach Ermessen des Prüfarztes gleichzeitig mit dem Studienmedikament verabreicht werden.

• Das Subjekt ist schwanger (positiver Urin-Schwangerschaftstest zu Studienbeginn) oder stillt.
• Das Subjekt war zuvor in diese Studie eingeschrieben.