Randomizovaná studie o bezpečnosti a účinnosti GR270774 při léčbě gramnegativní sepse u dospělých

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt je starší 18 let.

• Subjekt má jednu z následujících bakteriálních infekcí (jak je definováno v části 14.5) a suspektní nebo potvrzenou gramnegativní etiologii:

  • Potvrzená gramnegativní bakteriémie (před vstupem do studie musí být z hemokultury izolován gramnegativní patogen)
  • Intraabdominální infekce
  • Nozokomiální pneumonie (důkaz gramnegativního organismu z histologie nebo přímým barvením respiračního vzorku požadovaný před vstupem do studie)
  • Pyelonefritida
• Subjekt dostává novou parenterální antibakteriální léčbu pro suspektní nebo potvrzenou gramnegativní infekci, o které se předpokládá, že je odpovědná za tuto epizodu sepse. Subjekt musí dostat studovaný lék do 36 hodin od zahájení léčby tímto novým antibakteriálním činidlem.

Poznámka: Změny v pokrytí antibiotiky provedené za účelem léčby infekce způsobující současnou epizodu sepse nebo potřebné k léčbě pacienta se zhoršujícím se stavem, u kterého bylo předchozí pokrytí antibiotiky považováno za nedostatečné, budou považovány za nové antibiotikum.

• Subjekt má známky nově vzniklé těžké sepse, o čemž svědčí alespoň JEDNA z následujících hypoperfuzních abnormalit NEBO selhání orgánů způsobená současnou epizodou sepse. Subjekt musí dostat studijní medikaci do 12 hodin od začátku první hypoperfuzní abnormality související se sepsí nebo selhání orgánu:

  • Přetrvávající oligurie (výdej moči <0,5 ml/kg/h po dobu nejméně dvou hodin po adekvátní objemové resuscitaci (tj. >=2 l izotonického krystaloidu nebo vhodného koloidu k dosažení stejného účinku)) Poznámka: Toto kritérium se nevztahuje na subjekty s chronická renální insuficience/selhání.
  • Metabolická acidóza (buď pH <=7,3 nebo deficit bází >5 mmol/l a hladina laktátu v krvi >2x horní hranice normálu)
  • Respirační selhání: PaO2/FiO2 <200
  • Koagulopatie: akutní sepse související změny buď počtu krevních destiček (<100 000 buněk/mm3) nebo INR (>1,5)
  • Kardiovaskulární selhání: trvalá hypotenze vyžadující podporu vasopresorů (dopamin >5 µg/kg/min, adrenalin, norepinefrin, fenylefrin nebo vasopresin v jakékoli dávce, pokud jsou použity ke zvýšení krevního tlaku) po dobu > 1 hodiny u subjektů, u kterých se předpokládá, že objemová resuscitace je adekvátní (tj. subjekt obdržel >=2 L izotonický krystaloid nebo vhodný koloid k dosažení stejného účinku) Poznámka: Pokud definice hypoperfuzní abnormality/orgánového selhání vyžaduje, aby stav přetrvával po určitou dobu, selhání orgánu se nepovažuje za existovat, dokud není splněna podmínka určená definicí. 12hodinové okno pro zahájení studie léku začíná, když jsou splněna kritéria pro orgánové selhání/hypoperfuzi. U orgánového selhání/hypoperfúzní abnormality definované na základě laboratorního výsledku (tj. metabolická acidóza, respirační selhání a koagulopatie) se kritéria pro orgánové selhání/hypoperfuze považují za splněná v době odběru laboratorního vzorku. V opačném případě začíná 12hodinové okno v době, kdy jsou splněna kritéria pro definici selhání orgánu (tj. přetrvávající oligurie a kardiovaskulární selhání). Orgánová selhání, ke kterým dochází po randomizaci subjektu, ale před zahájením infuze studovaného léčiva, nepředstavují sekundární cíl. Ty jsou považovány za selhání orgánů při vstupu do studie a jako takové by měly být zdokumentovány na příslušných stránkách CRF. Výskyt následného selhání orgánu neredefinuje začátek 12hodinového okna pro zahájení podávání studovaného léku. Toto období je definováno výše tak, že začíná na počátku prvního selhání orgánu souvisejícího se sepsí, které kvalifikuje subjekt pro vstup do studie.
• Subjekt nebo jeho právně přijatelný zástupce poskytl písemný a datovaný informovaný souhlas s účastí ve studii.
• Subjekt, pokud je žena ve fertilním věku nebo méně než jeden rok po menopauze (včetně těch, které praktikují antikoncepci a těch s podvázáním vejcovodů), má negativní těhotenský test v moči (měřící výsledek lidského choriového gonadotropinu (HCG) před zařazením.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt se v současné době účastní nebo se účastnil zkoušení zkoumaného léku nebo zdravotnického zařízení během 30 dnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je delší, před zařazením do této studie.
• Je nepravděpodobné, že subjekt zůstane v nemocnici minimálně tři dny (72 hodin) po zařazení.
• Subjekt má neutropenii (např. subjekt, který nedávno dostával cytotoxickou chemoterapii s absolutním počtem neutrofilů <500/ul nebo se očekává pokles na <500/ul v příštích 3 dnech).
• Je známo nebo se předpokládá, že subjekt trpí dědičnou sférocytózou nebo S.E. Asijská eliptocytóza.
• Subjekt má známé aktivní hemolytické onemocnění; imunitní hemolytické anémie, hemoglobinopatie (srpkovitá anémie a talasémie major).
• Subjekt má známou poruchu kostní dřeně s neadekvátní tvorbou červených krvinek (např. aplastická anémie, myelodysplazie).
• Subjekt je vystaven zvýšenému riziku komplikací z hemolýzy související s GR270773 kvůli neschopnosti dostatečně zvýšit srdeční funkci, aby splnil požadavky na dodávku kyslíku.
• Subjekt má hladinu hemoglobinu při screeningu <9,0 g/dl (5,59 mmol/l). Toto hodnocení hemoglobinu by mělo být založeno na nejnovějších dostupných údajích v lékařském záznamu subjektu v době screeningu a nepoužívá se při hodnocení pravidla pro zastavení hemoglobinu popsaného v části 6.2.2.
• Subjekt je v současné době léčen přípravkem Xigris (Drotrecogin alfa (aktivovaný)) nebo se jeho použití považuje za bezprostřední (tj. bylo rozhodnuto o léčbě přípravkem Xigris).
• Subjekt měl v anamnéze alergickou reakci na vejce (nebo vaječné produkty), sójové boby, Intralipid nebo jakoukoli složku GR270773.
• Subjekt byl označen jako „není plná podpora“, „neresuscitovat“ (DNR) nebo jiný ekvivalentní stav, který zakazuje použití intervencí podporujících život (např. mechanickou ventilaci, dialýzu/hemofiltraci nebo jiné), čímž omezuje možnosti léčby dostupný.

Poznámka: Pro studii jsou způsobilí jedinci s pokročilými pokyny zakazujícími pouze kompresi hrudníku (KPR).

• Subjekt má již existující závažné onemocnění jater, jako je cirhóza, primární biliární cirhóza nebo známá již existující dysfunkce jater Child-Pugh třídy B nebo C.
• Subjekt je umírající (stav, ve kterém je smrt vnímána jako bezprostřední) nebo má očekávanou délku života kratší než 3 měsíce v důsledku základního onemocnění.
• Subjekt v současné době dostává jednu z následujících zakázaných souběžných medikací; parenterální výživové doplňky obsahující lipidové emulze (např. Intralipid) nebo systémové podávání amfotericinových přípravků (například; amfotericin, lipozomální amfotericin nebo lipidový komplex amfotericinu B).

Poznámka: Použití topického amfotericinu a perorálních amfotericinových přípravků je povoleno a může být podáváno současně se studovaným lékem podle uvážení zkoušejícího.

• Subjekt je těhotný (pozitivní těhotenský test z moči na začátku) nebo kojící.
• Subjekt byl již dříve zařazen do této studie.