Uno studio randomizzato sulla sicurezza e l'efficacia di GR270774 nel trattamento della sepsi Gram-negativa negli adulti

Criterio di inclusione:

• Il soggetto ha 18 anni o più.

• Il soggetto ha una delle seguenti infezioni batteriche (come definito nella Sezione 14.5) e un'eziologia Gram-negativa sospetta o confermata:

  • Batteriemia Gram-negativa confermata (l'agente patogeno Gram-negativo deve essere isolato dall'emocoltura prima dell'ingresso nello studio)
  • Infezione intraddominale
  • Polmonite nosocomiale (Evidenza di organismo Gram-negativo dall'istologia o dalla colorazione diretta di un campione respiratorio richiesto prima dell'ingresso nello studio)
  • Pielonefrite
• Il soggetto sta ricevendo un nuovo trattamento antibatterico parenterale per l'infezione da Gram-negativi sospetta o confermata ritenuta responsabile di questo episodio di sepsi. Il soggetto deve ricevere il farmaco in studio entro 36 ore dall'inizio del trattamento con questo nuovo agente antibatterico.

Nota: le modifiche alla copertura antibiotica apportate per trattare l'infezione che causa l'attuale episodio di sepsi o necessarie per trattare un soggetto in peggioramento in cui la precedente copertura antibiotica è stata ritenuta inadeguata saranno considerate come un nuovo antibiotico.

• - Il soggetto ha segni di sepsi grave di nuova insorgenza come evidenziato da almeno UNA delle seguenti anomalie di ipoperfusione OPPURE insufficienza d'organo causata dall'attuale episodio di sepsi. Il soggetto deve ricevere il farmaco in studio entro 12 ore dall'insorgenza della prima anomalia di ipoperfusione correlata alla sepsi o insufficienza d'organo:

  • Persistente oliguria (produzione di urina <0,5 mL/kg/h per almeno due ore dopo un'adeguata rianimazione del volume (ossia, >=2 L di cristalloide isotonico o colloide appropriato per ottenere lo stesso effetto)) Nota: questo criterio non si applica ai soggetti con insufficienza/insufficienza renale cronica.
  • Acidosi metabolica (un pH <=7,3 o un deficit di basi >5 mmol/L e un livello di lattato nel sangue >2 volte il limite superiore della norma)
  • Insufficienza respiratoria: PaO2/FiO2 <200
  • Coagulopatia: alterazioni correlate alla sepsi acuta nella conta piastrinica (<100.000 cellule/mm3) o nell'INR (>1,5)
  • Insufficienza cardiovascolare: ipotensione sostenuta che richiede supporto vasopressore (dopamina > 5 µg/kg/min, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina o vasopressina a qualsiasi dose se usata per aumentare la pressione sanguigna) per > 1 ora in soggetti in cui si ritiene che la rianimazione del volume sia adeguata (ossia, il soggetto ha ricevuto >=2 L isotonico cristalloide o colloide appropriato per ottenere lo stesso effetto) Nota: quando una definizione di anomalia di ipoperfusione/insufficienza d'organo richiede che una condizione persista per un determinato periodo di tempo, l'insufficienza d'organo non è considerata esistono fino a quando non viene soddisfatta la condizione specificata dalla definizione. La finestra di 12 ore per l'inizio del farmaco in studio inizia quando sono soddisfatti i criteri per l'insufficienza d'organo/ipoperfusione. Per l'anomalia dell'insufficienza d'organo/ipoperfusione definita in termini di risultato di laboratorio (ad es. acidosi metabolica, insufficienza respiratoria e coagulopatia) i criteri per l'insufficienza d'organo/ipoperfusione sono considerati soddisfatti al momento del prelievo del campione di laboratorio. Altrimenti, la finestra di 12 ore inizia nel momento in cui vengono soddisfatti i criteri di definizione dell'insufficienza d'organo (ossia, oliguria persistente e insufficienza cardiovascolare). I fallimenti d'organo che si verificano successivamente alla randomizzazione del soggetto ma prima dell'inizio dell'infusione del farmaco in studio non costituiscono un endpoint secondario. Questi sono trattati come insufficienza d'organo all'ingresso nello studio e dovrebbero essere documentati come tali nelle pagine CRF pertinenti. Il verificarsi di una successiva insufficienza d'organo non ridefinisce l'inizio della finestra di 12 ore per l'inizio del farmaco oggetto dello studio. Questo periodo è definito sopra per iniziare all'inizio della prima insufficienza d'organo correlata alla sepsi che qualifica il soggetto per l'ingresso nello studio.
• - Il soggetto o il suo rappresentante legalmente riconosciuto ha fornito il consenso informato scritto e datato per partecipare allo studio.
• Soggetto, se donna in età fertile o in postmenopausa da meno di un anno (comprese quelle che praticano il controllo delle nascite e quelle con legature delle tube), ha un test di gravidanza sulle urine negativo (misurazione del risultato della gonadotropina corionica umana (HCG) prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione:

• Il soggetto sta attualmente partecipando o ha partecipato a una sperimentazione sperimentale di farmaci o dispositivi medici entro 30 giorni o cinque emivite, quale sia mai la più lunga, prima dell'arruolamento in questo studio.
• È improbabile che il soggetto rimanga in ospedale per un minimo di tre giorni (72 ore) dopo l'arruolamento.
• Il soggetto ha neutropenia (ad esempio, soggetto che ha recentemente ricevuto chemioterapia citotossica con conta assoluta dei neutrofili <500/μL o che dovrebbe scendere a <500/μL nei prossimi 3 giorni).
• Il soggetto è noto o ritenuto affetto da sferocitosi ereditaria o S.E. Ellistocitosi asiatica.
• Il soggetto ha una malattia emolitica attiva nota; anemie emolitiche immunitarie, emoglobinopatie (anemia falciforme e talassemia major).
• Il soggetto ha una nota malattia del midollo osseo di produzione inadeguata di globuli rossi (ad esempio, anemia aplastica, mielodisplasia).
• Il soggetto è a maggior rischio di complicanze da emolisi correlata a GR270773 a causa dell'incapacità di aumentare la funzione cardiaca sufficientemente per soddisfare le richieste di erogazione di ossigeno.
• Il soggetto ha un livello di emoglobina allo screening <9,0 g/dL (5,59 mmol/L). Questa valutazione dell'emoglobina deve essere basata sui dati più recenti disponibili nella cartella clinica del soggetto al momento dello screening e non viene utilizzata nella valutazione della regola di arresto dell'emoglobina descritta nella Sezione 6.2.2.
• Il soggetto è attualmente in trattamento con Xigris (Drotrecogin alfa (attivato)) o il suo uso è considerato imminente (ovvero, è stata presa la decisione di trattare con Xigris).
• Il soggetto ha una storia di reazione allergica a uova (o prodotti a base di uova), semi di soia, Intralipid o qualsiasi componente di GR270773.
• Il soggetto è stato designato come "non pieno supporto", "non rianimare" (DNR) o altro stato equivalente che proibisce l'uso di interventi di supporto vitale (ad esempio, ventilazione meccanica, dialisi/emofiltrazione o altri) limitando così le opzioni di trattamento disponibile.

Nota: i soggetti con direttive avanzate che vietano solo le compressioni toraciche (RCP) sono idonei per lo studio.

• Il soggetto ha una grave malattia epatica preesistente come cirrosi, cirrosi biliare primaria o disfunzione epatica preesistente di classe Child-Pugh B o C nota.
• Il soggetto è moribondo (uno stato in cui la morte è percepita come imminente) o ha un'aspettativa di vita inferiore a 3 mesi a causa di una malattia di base.
• Il soggetto sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci concomitanti proibiti; integratori nutrizionali parenterali contenenti emulsioni lipidiche (ad es. Intralipid) o somministrazione sistemica di preparazioni di amfotericina (ad esempio amfotericina, amfotericina liposomiale o complesso lipidico di amfotericina B).

Nota: l'uso di amfotericina topica e prodotti orali di amfotericina è consentito e può essere somministrato in concomitanza con il farmaco in studio a discrezione dello sperimentatore.

• Il soggetto è in gravidanza (test di gravidanza sulle urine positivo al basale) o in allattamento.
• Il soggetto è stato precedentemente arruolato in questo studio.