Um estudo randomizado sobre a segurança e eficácia de GR270774 no tratamento de sepse gram-negativa em adultos

Critério de inclusão:

• Sujeito tem 18 anos de idade ou mais.

• O sujeito tem uma das seguintes infecções bacterianas (conforme definido na Seção 14.5) e uma etiologia Gram-negativa suspeita ou confirmada:

  • Bacteremia Gram-negativa confirmada (o patógeno Gram-negativo deve ser isolado da hemocultura antes da entrada no estudo)
  • Infecção intra-abdominal
  • Pneumonia nosocomial (Evidência de organismo Gram-negativo a partir da histologia ou por coloração direta de uma amostra respiratória necessária antes da entrada no estudo)
  • Pielonefrite
• O sujeito está recebendo um novo tratamento antibacteriano parenteral para a infecção Gram-negativa suspeita ou confirmada que se acredita ser responsável por este episódio de sepse. O sujeito deve receber o medicamento do estudo dentro de 36 horas após o início do tratamento com este novo agente antibacteriano.

Nota: Alterações na cobertura antibiótica feitas para tratar a infecção que está causando o episódio atual de sepse ou necessárias para tratar um paciente em deterioração no qual a cobertura antibiótica anterior foi considerada inadequada serão consideradas como um novo antibiótico.

• O sujeito apresenta sinais de sepse grave de início recente, conforme evidenciado por pelo menos UMA das seguintes anormalidades de hipoperfusão OU falência de órgãos causada pelo episódio atual de sepse. O sujeito deve receber a medicação do estudo dentro de 12 horas a partir do início da primeira anormalidade de hipoperfusão relacionada à sepse ou falência de órgão:

  • Oligúria persistente (débito urinário <0,5 mL/kg/h por pelo menos duas horas após ressuscitação com volume adequado (isto é, cristalóide isotônico >=2 L ou colóide apropriado para obter o mesmo efeito)) Nota: Este critério não se aplica a indivíduos com insuficiência/insuficiência renal crônica.
  • Acidose metabólica (pH <= 7,3 ou déficit de base > 5 mmol/L e nível de lactato no sangue > 2X o limite superior do normal)
  • Insuficiência respiratória: PaO2/FiO2 <200
  • Coagulopatia: alterações relacionadas à sepse aguda na contagem de plaquetas (<100.000 células/mm3) ou INR (>1,5)
  • Insuficiência cardiovascular: hipotensão sustentada que requer suporte vasopressor (dopamina > 5 µg/kg/min, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina ou vasopressina em qualquer dose, se usada para aumentar a pressão arterial) por > 1 hora em indivíduos nos quais a ressuscitação volêmica é considerada adequada (isto é, o indivíduo recebeu >=2 L de cristalóide isotônico ou colóide apropriado para obter o mesmo efeito) Nota: Quando uma definição de anormalidade de hipoperfusão/falha de órgão requer que uma condição persista por um período de tempo especificado, a falha de órgão não é considerada como existir até que a condição especificada pela definição seja atendida. A janela de 12 horas para o início do medicamento do estudo começa quando os critérios para a falência/hipoperfusão do órgão são preenchidos. Para falha de órgão/anormalidade de hipoperfusão definida em termos de resultado laboratorial (ou seja, acidose metabólica, insuficiência respiratória e coagulopatia), os critérios para falência de órgão/hipoperfusão são considerados preenchidos no momento em que a amostra de laboratório foi coletada. Caso contrário, a janela de 12 horas começa no momento em que os critérios de definição de falência orgânica são preenchidos (ou seja, oligúria persistente e insuficiência cardiovascular). As falhas de órgãos que ocorrem após a randomização do sujeito, mas antes do início da infusão do medicamento do estudo, não constituem um desfecho secundário. Estes são tratados como falhas de órgãos na entrada do estudo e devem ser documentados como tal nas páginas relevantes do CRF. A ocorrência de uma falha de órgão subsequente não redefine o início da janela de 12 horas para o início do medicamento do estudo. Este período é definido acima para começar no início da primeira falha de órgão relacionada à sepse que qualifica o sujeito para entrada no estudo.
• O sujeito ou seu representante legalmente aceitável forneceu consentimento informado por escrito e datado para participar do estudo.
• Sujeito, se mulher em idade fértil ou menos de um ano após a menopausa (incluindo aqueles que praticam controle de natalidade e aqueles com laqueaduras), tem um teste de gravidez de urina negativo (medindo o resultado da gonadotrofina coriônica humana (HCG) antes da inscrição).

Critério de exclusão:

• O sujeito está atualmente participando ou participou de um teste experimental de medicamento ou dispositivo médico dentro de 30 dias ou cinco meias-vidas, o que for mais longo, antes da inscrição neste estudo.
• É improvável que o sujeito permaneça no hospital por um período mínimo de três dias (72 horas) após a inscrição.
• O sujeito tem neutropenia (por exemplo, sujeito que recebeu recentemente quimioterapia citotóxica com contagem absoluta de neutrófilos <500/µL ou com expectativa de declínio para <500/µL nos próximos 3 dias).
• Sabe-se ou acredita-se que o sujeito sofra de esferocitose hereditária ou S.E. Eliptocitose Asiática.
• O sujeito tem doença hemolítica ativa conhecida; anemias hemolíticas imunes, hemoglobinopatias (anemia falciforme e talassemia maior).
• O sujeito tem um distúrbio conhecido da medula óssea de produção inadequada de glóbulos vermelhos (por exemplo, anemia aplástica, mielodisplasia).
• O sujeito corre um risco aumentado de complicações da hemólise relacionada ao GR270773 devido à incapacidade de aumentar a função cardíaca o suficiente para atender às demandas de fornecimento de oxigênio.
• O sujeito tem um nível de hemoglobina na triagem <9,0 g/dL (5,59 mmol/L). Esta avaliação de hemoglobina deve ser baseada nos dados mais recentes disponíveis no prontuário médico do indivíduo no momento da triagem e não é usada na avaliação da regra de parada de hemoglobina descrita na Seção 6.2.2.
• O indivíduo está atualmente sendo tratado com Xigris (Drotrecogina alfa (ativada)) ou seu uso é considerado iminente (ou seja, foi tomada uma decisão de tratar com Xigris).
• O indivíduo tem um histórico de reação alérgica a ovos (ou derivados de ovos), soja, Intralipid ou qualquer componente de GR270773.
• O sujeito foi designado como 'sem suporte total', 'não ressuscitar' (DNR) ou outro status equivalente que proíbe o uso de intervenções de suporte à vida (por exemplo, ventilação mecânica, diálise/hemofiltração ou outras), limitando assim as opções de tratamento disponível.

Nota: Indivíduos com diretivas avançadas que proíbem apenas a compressão torácica (RCP) são elegíveis para o estudo.

• O sujeito tem doença hepática grave preexistente, como cirrose, cirrose biliar primária ou disfunção hepática preexistente de Child-Pugh classe B ou C.
• O sujeito está moribundo (um estado em que a morte é percebida como iminente) ou tem uma expectativa de vida inferior a 3 meses devido a uma doença subjacente.
• O sujeito está recebendo atualmente um dos seguintes medicamentos concomitantes proibidos; suplementos de nutrição parenteral contendo emulsões lipídicas (por exemplo, Intralipid) ou administração sistêmica de preparações de anfotericina (por exemplo; anfotericina, anfotericina lipossomal ou complexo lipídico de anfotericina B).

Observação: o uso de anfotericina tópica e anfotericina oral é permitido e pode ser administrado concomitantemente com o medicamento do estudo, a critério do investigador.

• A paciente está grávida (teste de gravidez de urina positivo na linha de base) ou amamentando.
• O sujeito foi previamente inscrito neste estudo.