En randomiserad studie om säkerheten och effektiviteten av GR270774 vid behandling av gramnegativ sepsis hos vuxna

Inklusionskriterier:

• Ämnet är 18 år eller äldre.

• Personen har en av följande bakterieinfektioner (enligt definitionen i avsnitt 14.5) och en misstänkt eller bekräftad gramnegativ etiologi:

  • Bekräftad gramnegativ bakteriemi (Gramnegativ patogen måste isoleras från blododling innan studiestart)
  • Intraabdominal infektion
  • Nosokomial pneumoni (bevis på gramnegativ organism från histologi eller genom direkt färgning av ett andningsprov som krävs innan studiestart)
  • Pyelonefrit
• Försökspersonen får ny parenteral antibakteriell behandling för den misstänkta eller bekräftade gramnegativa infektionen som tros vara ansvarig för denna episod av sepsis. Försökspersonen måste få studieläkemedlet inom 36 timmar efter påbörjad behandling med detta nya antibakteriella medel.

Obs: Ändringar i antibiotikatäckningen som gjorts för att behandla infektionen som orsakar den aktuella episoden av sepsis eller som behövs för att behandla en försämrad patient där tidigare antibiotikatäckning ansågs otillräcklig kommer att ses som ett nytt antibiotikum.

• Försökspersonen har tecken på nystartad allvarlig sepsis, vilket framgår av minst EN av följande hypoperfusionsavvikelser ELLER organsvikt orsakad av den aktuella episoden av sepsis. Försökspersonen måste få studiemedicin inom 12 timmar från början av den första sepsisrelaterade hypoperfusionsavvikelsen eller organsvikt:

  • Ihållande oliguri (urinproduktion <0,5 ml/kg/timme i minst två timmar efter adekvat volymupplivning (dvs >=2 L isotonisk kristalloid eller lämplig kolloid för att uppnå samma effekt)) Obs: Detta kriterium gäller inte för personer med kronisk njurinsufficiens/-svikt.
  • Metabolisk acidos (antingen ett pH <=7,3 eller ett basunderskott >5 mmol/L och en blodlaktatnivå >2X den övre normalgränsen)
  • Andningssvikt: PaO2/FiO2 <200
  • Koagulopati: akuta sepsisrelaterade förändringar i antingen trombocytantal (<100 000 celler/mm3) eller INR (>1,5)
  • Kardiovaskulär svikt: ihållande hypotoni som kräver vasopressorstöd (dopamin >5 µg/kg/min, epinefrin, noradrenalin, fenylefrin eller vasopressin i vilken dos som helst om det används för att öka blodtrycket) i >1 timme hos patienter där volymåterupplivning anses vara tillräcklig (dvs försökspersonen har fått >=2 L isotonisk kristalloid eller lämplig kolloid för att uppnå samma effekt) Obs: Om en hypoperfusionsavvikelse/organsviktsdefinition kräver att ett tillstånd kvarstår under en viss tidsperiod, anses organsvikt inte vara existerar tills det villkor som anges i definitionen är uppfyllt. 12-timmarsfönstret för start av studieläkemedlet börjar när kriterierna för organsvikt/hypoperfusion är uppfyllda. För organsvikt/hypoperfusionsavvikelse definierad i termer av ett laboratorieresultat (dvs. metabol acidos, andningssvikt och koagulopati) anses kriterierna för organsvikt/hypoperfusion vara uppfyllda vid den tidpunkt då laboratorieprovet togs. Annars börjar 12-timmarsfönstret vid den tidpunkt då kriterierna för definition av organsvikt är uppfyllda (dvs ihållande oliguri och kardiovaskulär svikt). Organsvikt som inträffar efter randomisering av försökspersonen men före påbörjande av studieläkemedelsinfusion utgör inte ett sekundärt effektmått. Dessa behandlas som organsvikt vid studiestart och bör dokumenteras som sådana på relevanta CRF-sidor. Förekomsten av en efterföljande organsvikt omdefinierar inte början av 12-timmarsfönstret för start av studieläkemedlet. Denna period definieras ovan för att börja vid början av den första sepsis-relaterade organsvikt som kvalificerar försökspersonen för studiestart.
• Försökspersonen eller deras juridiskt godtagbara representant har lämnat skriftligt och daterat informerat samtycke för att delta i studien.
• Om en kvinna i fertil ålder eller mindre än ett år efter klimakteriet (inklusive de som utövar preventivmedel och de med tubal ligering) har ett negativt uringraviditetstest (mätning av humant koriongonadotropin (HCG) resultat) före inskrivningen.

Exklusions kriterier:

• Försökspersonen deltar för närvarande i eller har deltagit i en prövning av läkemedel eller medicintekniska produkter inom 30 dagar eller fem halveringstider, beroende på vilket som är längre, innan inskrivningen i denna studie.
• Det är osannolikt att patienten stannar kvar på sjukhus i minst tre dagar (72 timmar) efter inskrivningen.
• Patienten har neutropeni (t.ex. patient som nyligen fått cytotoxisk kemoterapi med absolut antal neutrofiler <500/µL eller förväntas minska till <500/µL under de kommande 3 dagarna).
• Personen är känd eller tros lida av ärftlig sfärocytos eller S.E. Asiatisk elliptocytos.
• Patient har känd aktiv hemolytisk sjukdom; immuna hemolytiska anemier, hemoglobinopatier (sicklecellanemi och thalassemia major).
• Personen har en känd benmärgsstörning med otillräcklig produktion av röda blodkroppar (t.ex. aplastisk anemi, myelodysplasi).
• Personen löper ökad risk för komplikationer från GR270773-relaterad hemolys på grund av oförmågan att öka hjärtfunktionen tillräckligt för att möta kraven på syretillförsel.
• Försökspersonen har en hemoglobinnivå vid screening <9,0 g/dL (5,59 mmol/L). Denna hemoglobinbedömning bör baseras på de senaste tillgängliga uppgifterna i patientens journal vid tidpunkten för screening och används inte vid bedömningen av hemoglobinstoppregeln som beskrivs i avsnitt 6.2.2.
• Personen behandlas för närvarande med Xigris (Drotrecogin alfa (aktiverad)) eller så anses användningen vara nära förestående (dvs. ett beslut om att behandla med Xigris har tagits).
• Personen har en historia av allergisk reaktion mot ägg (eller äggprodukter), sojabönor, Intralipid eller någon komponent i GR270773.
• Försökspersonen har betecknats som 'inte fullt stöd', 'återuppliva inte' (DNR) eller annan likvärdig status som förbjuder användningen av livsuppehållande ingrepp (t.ex. mekanisk ventilation, dialys/hemofiltrering eller annat) vilket begränsar behandlingsalternativen tillgängliga.

Obs: Försökspersoner med avancerade direktiv som förbjuder endast bröstkompression (HLR) är berättigade till studien.

• Personen har redan existerande allvarlig leversjukdom såsom cirros, primär biliär cirros eller känd redan existerande Child-Pugh klass B eller C leverdysfunktion.
• Subjektet är döende (ett tillstånd där döden uppfattas vara nära förestående) eller har en förväntad livslängd på mindre än 3 månader på grund av en underliggande sjukdom.
• Försökspersonen får för närvarande en av följande förbjudna samtidiga mediciner; parenterala näringstillskott innehållande lipidemulsioner (t.ex. Intralipid) eller systemisk administrering av amfotericinberedningar (till exempel amfotericin, liposomalt amfotericin eller amfotericin B-lipidkomplex).

Obs: användningen av aktuella amfotericin och orala amfotericinprodukter är tillåten och kan administreras samtidigt med studieläkemedlet efter utredarens bedömning.

• Försökspersonen är gravid (positivt uringraviditetstest vid baslinjen) eller ammar.
• Försöksperson har tidigare varit inskriven i denna studie.