Un ensayo aleatorizado sobre la seguridad y la eficacia de GR270774 en el tratamiento de la sepsis por gramnegativos en adultos

Criterios de inclusión:

• El sujeto tiene 18 años o más.

• El sujeto tiene una de las siguientes infecciones bacterianas (como se define en la Sección 14.5) y una etiología Gram-negativa sospechada o confirmada:

  • Bacteriemia gramnegativa confirmada (el patógeno gramnegativo debe aislarse del hemocultivo antes de ingresar al estudio)
  • Infección intraabdominal
  • Neumonía nosocomial (Evidencia de organismo Gram-negativo a partir de histología o por tinción directa de una muestra respiratoria requerida antes del ingreso al estudio)
  • pielonefritis
• El sujeto está recibiendo un nuevo tratamiento antibacteriano parenteral para la infección Gram-negativa sospechada o confirmada que se cree que es responsable de este episodio de sepsis. El sujeto debe recibir el fármaco del estudio dentro de las 36 horas posteriores al inicio del tratamiento con este nuevo agente antibacteriano.

Nota: Los cambios en la cobertura antibiótica realizados para tratar la infección que causa el episodio actual de sepsis o necesarios para tratar a un sujeto en deterioro en el que la cobertura antibiótica anterior se consideró inadecuada se considerarán como un nuevo antibiótico.

• El sujeto tiene signos de sepsis grave de nueva aparición como lo demuestra al menos UNA de las siguientes anomalías de hipoperfusión O fallas orgánicas causadas por el episodio actual de sepsis. El sujeto debe recibir la medicación del estudio dentro de las 12 horas desde el inicio de la primera anomalía de hipoperfusión relacionada con la sepsis o insuficiencia orgánica:

  • Oliguria persistente (diuresis <0,5 ml/kg/h durante al menos dos horas después de la reanimación con un volumen adecuado (es decir, >2 l de cristaloide isotónico o coloide apropiado para lograr el mismo efecto)) Nota: este criterio no se aplica a sujetos con insuficiencia/fallo renal crónico.
  • Acidosis metabólica (ya sea un pH <=7.3 o un déficit de base >5 mmol/L y un nivel de lactato en sangre >2 veces el límite superior de lo normal)
  • Insuficiencia respiratoria: PaO2/FiO2 <200
  • Coagulopatía: cambios relacionados con la sepsis aguda en el recuento de plaquetas (<100 000 células/mm3) o INR (>1,5)
  • Insuficiencia cardiovascular: hipotensión sostenida que requiere soporte vasopresor (dopamina >5 µg/kg/min, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina o vasopresina en cualquier dosis si se usa para aumentar la presión arterial) durante >1 hora en sujetos en los que se cree que la reposición de volumen es adecuada (es decir, el sujeto ha recibido >=2 L de cristaloide isotónico o coloide apropiado para lograr el mismo efecto) Nota: Cuando una anomalía de hipoperfusión/definición de insuficiencia orgánica requiere que una afección persista durante un período de tiempo específico, no se considera que la insuficiencia orgánica existir hasta que se cumpla la condición especificada por la definición. La ventana de 12 horas para el inicio del fármaco del estudio comienza cuando se cumplen los criterios de insuficiencia orgánica/hipoperfusión. Para anomalías de insuficiencia orgánica/hipoperfusión definidas en términos de un resultado de laboratorio (es decir, acidosis metabólica, insuficiencia respiratoria y coagulopatía), se considera que se cumplieron los criterios de insuficiencia orgánica/hipoperfusión en el momento en que se extrajo la muestra de laboratorio. De lo contrario, la ventana de 12 horas comienza en el momento en que se cumplen los criterios de definición de insuficiencia orgánica (es decir, oliguria persistente e insuficiencia cardiovascular). Las fallas orgánicas que ocurren después de la aleatorización del sujeto pero antes del inicio de la infusión del fármaco del estudio no constituyen un criterio de valoración secundario. Estos se tratan como fallas orgánicas al ingresar al estudio y deben documentarse como tales en las páginas CRF relevantes. La aparición de una insuficiencia orgánica posterior no redefine el inicio de la ventana de 12 horas para el inicio del fármaco del estudio. Este período se definió anteriormente para comenzar al inicio de la primera falla orgánica relacionada con la sepsis que califica al sujeto para ingresar al estudio.
• El sujeto o su representante legalmente aceptable ha proporcionado su consentimiento informado por escrito y fechado para participar en el estudio.
• El sujeto, si es una mujer en edad fértil o menos de un año después de la menopausia (incluidas las que practican el control de la natalidad y las que tienen ligadura de trompas), tiene una prueba de embarazo en orina negativa (que mide el resultado de gonadotropina coriónica humana (HCG) antes de la inscripción.

Criterio de exclusión:

• El sujeto participa actualmente o ha participado en un ensayo de dispositivo médico o medicamento en investigación dentro de los 30 días o cinco vidas medias, lo que sea más largo, antes de la inscripción en este estudio.
• Es poco probable que el sujeto permanezca en el hospital durante un mínimo de tres días (72 horas) después de la inscripción.
• El sujeto tiene neutropenia (p. ej., sujeto que recibió recientemente quimioterapia citotóxica con un recuento absoluto de neutrófilos <500/µl o se espera que disminuya a <500/µl en los próximos 3 días).
• Se sabe o se cree que el sujeto sufre de esferocitosis hereditaria o S.E. Eliptocitosis asiática.
• El sujeto tiene una enfermedad hemolítica activa conocida; anemias hemolíticas inmunes, hemoglobinopatías (anemia de células falciformes y talasemia mayor).
• El sujeto tiene un trastorno conocido de la médula ósea de producción inadecuada de glóbulos rojos (p. ej., anemia aplásica, mielodisplasia).
• El sujeto tiene un mayor riesgo de complicaciones por hemólisis relacionada con GR270773 debido a la incapacidad de aumentar la función cardíaca lo suficiente para satisfacer las demandas de suministro de oxígeno.
• El sujeto tiene un nivel de hemoglobina en la selección <9,0 g/dL (5,59 mmol/L). Esta evaluación de hemoglobina debe basarse en los datos más recientes disponibles en el historial médico del sujeto en el momento de la selección y no se utiliza en la evaluación de la regla de suspensión de hemoglobina descrita en la Sección 6.2.2.
• El sujeto está siendo tratado actualmente con Xigris (Drotrecogin alfa (activado)) o su uso se considera inminente (es decir, se ha tomado la decisión de tratar con Xigris).
• El sujeto tiene antecedentes de reacción alérgica a los huevos (o productos de huevo), soja, Intralipid o cualquier componente de GR270773.
• El sujeto ha sido designado como 'sin soporte completo', 'no reanimar' (DNR) u otro estado equivalente que prohíbe el uso de intervenciones de soporte vital (p. ej., ventilación mecánica, diálisis/hemofiltración u otras), lo que limita las opciones de tratamiento disponible.

Nota: Los sujetos con directivas anticipadas que prohíben solo la compresión torácica (RCP) son elegibles para el estudio.

• El sujeto tiene una enfermedad hepática grave preexistente, como cirrosis, cirrosis biliar primaria o disfunción hepática preexistente conocida de clase B o C de Child-Pugh.
• El sujeto está moribundo (un estado en el que la muerte se percibe como inminente) o tiene una expectativa de vida de menos de 3 meses debido a una enfermedad subyacente.
• El sujeto está recibiendo actualmente uno de los siguientes medicamentos concomitantes prohibidos; suplementos de nutrición parenteral que contienen emulsiones de lípidos (p. ej., Intralipid) o administración sistémica de preparados de anfotericina (por ejemplo, anfotericina, anfotericina liposomal o complejo lipídico de anfotericina B).

Nota: el uso de anfotericina tópica y productos de anfotericina oral están permitidos y pueden administrarse junto con el fármaco del estudio a discreción del investigador.

• El sujeto está embarazada (prueba de embarazo en orina positiva al inicio del estudio) o en período de lactancia.
• El sujeto se ha inscrito previamente en este estudio.