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Antikörperkonditionierungsschema für die allogene Spenderstammzelltransplantation von Patienten mit Fanconi-Anämie (Mafia)

26. April 2018 aktualisiert von: Malcolm Brenner, Baylor College of Medicine

Konditionierungsschema für monoklonale Antikörper Cd45 (Yth-24 und Yth 54) und Cd52 (Campath-1H) für die allogene Spenderstammzelltransplantation von Patienten mit Fanconi-Anämie

Der Zweck dieser Studie besteht darin, herauszufinden, ob Kindern und Erwachsenen mit Fanconi-Anämie (FA) sicher und effektiv eine Transplantation mit nicht übereinstimmenden humanen Leukozytenantigenen (HLA) (bis zu einem Haplotyp), HLA-passenden Geschwistern oder nicht verwandten Spenderstammzellen erfolgen kann. wenn leukozytolytische monoklonale Antikörper die einzigen Konditionierungswirkstoffe sind (Patienten, die ein HLA-fehlpassendes Transplantat erhalten, erhalten Fludarabin als Teil des Konditionierungsschemas). Drei monoklonale Antikörper (MAb) werden in Kombination verwendet. Zwei davon, YTH 24 und YTH 54, sind Rattenantikörper, die gegen zwei benachbarte Epitope auf dem CD45-Antigen (gemeinsame Leukozyten) gerichtet sind. Sie wurden sicher als Teil des Konditionierungsschemas für 12 Patienten verabreicht, die in diesem Zentrum Allotransplantate (HLA-übereinstimmend und nicht übereinstimmend) erhielten. Sie führen zu einer vorübergehenden Erschöpfung von >90 % der zirkulierenden Leukozyten. Der dritte MAb ist Campath 1H, ein humanisierter Ratten-Anti-CD52-MAb. Dieser MAb wird häufig zur Behandlung der chronischen lymphatischen B-Zell-Leukämie (B-CLL) eingesetzt und in jüngerer Zeit in diesem und anderen Zentren als Teil eines subablativen Konditionierungsschemas sicher an Patienten mit bösartigen Erkrankungen verabreicht. Da diese MAb sowohl eine starke Immunsuppression als auch eine signifikante, wenn auch vorübergehende Myelodestruktion hervorrufen, sind wir davon überzeugt, dass sie als alleiniges Konditionierungsschema bei Patienten mit Fanconi-Anämie nützlich sein können, bei denen die Verwendung herkömmlicher Chemotherapeutika zur Konditionierung eine hohe Rate kurz- und langfristiger Konditionierungen hervorruft Toxizität. Wir gehen davon aus, dass die MAb-vermittelte subablative Konditionierung bei einem hohen Prozentsatz dieser Patienten eine Transplantation mit geringer oder keiner unmittelbaren oder langfristigen Toxizität ermöglichen wird. Campath IH bleibt nach der Verabreichung mehrere Tage lang in vivo bestehen und bleibt daher während der Transplantationsperiode vorhanden, um Spender-T-Zellen als Teilprophylaxe gegen die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GvHD) zu dezimieren. Eine zusätzliche GvHD-Prophylaxe wird durch die Gabe des Medikaments FK506 gewährleistet.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Wenn klinisch machbar (keine Aplasie, keine aktive Malignität), wird das Knochenmark des Empfängers entnommen und kryokonserviert als Backup für den Fall, dass nach der Nichttransplantation/Abstoßung keine autologe Rekonstitution durchgeführt werden kann.

Bei HLA-nicht übereinstimmenden Spendern werden entnommene periphere Blutstammzellen mithilfe des CD34-Reagenzsystems von Clinimacs für CD34-Zellen angereichert.

Fludarabin wird als 5 tägliche intravenöse Infusionen verabreicht. Campath-1H wird in Form von drei täglichen intravenösen Infusionen verabreicht, gefolgt von Anti-CD45, das in Form von vier täglichen intravenösen Infusionen verabreicht wird, die zwei Tage vor der Stammzellinfusion abgeschlossen werden. Diphenydramin wird im Verlauf jeder Infusion alle 4 Stunden intravenös verabreicht.

Tag -8 Campath 1H gemäß CAGT SOP Fludarabin 30 mg/m2 -7 Campath 1H gemäß CAGT SOP Fludarabin 30 mg/m2 -6 Campath 1H gemäß CAGT SOP Fludarabin 30 mg/m2 -5 YTH 24/54 400ug/kg über 6 Std. Fludarabin 30 mg/m2 -4 YTH 24/54 400 ug/kg über 6 Std. Fludarabin 30 mg/m2 -3 YTH 24/54 400 ug/kg über 6 Std. -2 YTH 24/54 400 ug/kg über 6 Std. -1 -0 Stammzellinfusion

Die GVHD-Prophylaxe wird durch positive Selektion auf CD34 erreicht, was zu einer T-Zell-Depletion von > 3 log führt. Frühere Berichte haben darauf hingewiesen, dass es nach haploidentischen Transplantationen nur selten zu schwerer GvHD (Grad II/IV) kommt, wenn die Empfänger Stammzellpopulationen mit <5 x 10e4 CD3-positiven T-Zellen erhalten. Wir hoffen, mit unserem CD34-Anreicherungsprotokoll solche Werte zu erreichen. Allerdings wird eine pharmakologische Prophylaxe hinzugefügt, wenn das ausgewählte CD34-Produkt mehr als 5 x 10e4 CD3+ve T-Zellen/kg Empfängergewicht enthält. Darüber hinaus verbleibt Campath 1H während der unmittelbaren Transplantationsphase im Kreislauf des Empfängers und trägt in vivo zur Anti-GVHD-Aktivität bei.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

5

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • Texas Children's Hospital
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • Methodist Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Kind
  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Die Diagnose einer Fanconi-Anämie oder anderer vermuteter DNA-Bruch-/Chromosomeninstabilitätssyndrome, wie z. B. Dyskeratosis congenita oder Nijmegen-Bruchsyndrom, ist in jedem Alter möglich.

Diagnose einer Fanconi-Anämie, bestätigt durch Untersuchungen der Empfindlichkeit des peripheren Bluts oder des Knochenmarks gegenüber Mitomycin C oder DEB oder klinische Hinweise auf ein anderes DNA-Bruch-/Chromosomeninstabilitätssyndrom, festgestellt durch Gentests oder klinische Diagnose durch einen Genetiker

Schwere Aplasie-Anämie, nachgewiesen durch ein hypozelluläres Knochenmark und mindestens eines der drei folgenden Kriterien: ANC < 500/mm3 Hämoglobin < 10 g/dl mit Retikulozytenzahl < 1 % Thrombozytenzahl < 50.000/mm3

Verfügbarkeit eines HLA-passenden oder nicht übereinstimmenden (bis zu einem Haplotyp) Familienmitglieds, bei dem nachweislich keine Fanconi-Anämie vorliegt, oder eines nicht verwandten HLA-passenden Stammzellspenders. Vollständig übereinstimmend wird bei 6/6 Übereinstimmung durch hochauflösende DR-basierte DNA-Typisierung definiert.

Lebenserwartung von mehr als 6 Wochen, begrenzt durch andere Krankheiten als FA

Kreatinin 2X normal für das Alter oder jünger

Karnofsky erreicht 70 % oder mehr

Ausschlusskriterien:

Patienten mit symptomatischer Herzerkrankung oder Anzeichen einer signifikanten Herzerkrankung im Echokardiogramm (d. h. Verkürzungsanteil von weniger als 25 %).

Patienten mit bekannter Allergie gegen Rattenserumprodukte.

Patienten mit einer schweren Infektion, die nach Beurteilung durch den Hauptprüfarzt eine ablative Chemotherapie oder eine erfolgreiche Transplantation ausschließt.

Patienten mit schwerer Persönlichkeitsstörung oder psychischer Erkrankung.

Patienten mit dokumentierter HIV-Positivität.

Schwanger

HINWEIS: Patienten, die ausschließlich aufgrund von Laboranomalien vom Protokoll ausgeschlossen würden, können nach Ermessen des Prüfarztes nach Genehmigung durch das CCGT Protocol Review Committee und den FDA-Prüfer einbezogen werden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Einarmige Studie: Stammzelltransplantation
CAMPATH-1H Anti-CD45-Fludarabin-Stammzellinfusion
Biologisch: CAMPATH-1H
An den Tagen -8, -7 und -6 intravenös verabreicht
Andere Namen:
  • Alemtuzumab
Biologisch: Anti-CD45

An den Tagen -5, -4, -3 und -2 intravenös verabreicht

Die Dosis beträgt 400 Mikrogramm/kg

Arzneimittel: Fludarabin

An den Tagen -8, -7, -6, -5 und -4 intravenös verabreicht

Die Dosis beträgt 30 mg/m2

Verfahren: Stammzellinfusion
Stammzellen werden am Tag 0 infundiert

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Patienten mit Spendertransplantation
Zeitfenster: 100 Tage
Anzahl der Patienten mit einer Transplantation von mindestens 65 % der Spenderzellen 100 Tage nach der Transplantation
100 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Patienten mit Transplantatversagen
Zeitfenster: 100 Tage
Als Transplantatversagen gilt die Transplantation von weniger als 65 % der Spenderzellen 100 Tage nach der Transplantation.
100 Tage
Patienten mit behandeltem Todesfall
Zeitfenster: 100 Tage
Anzahl der Patienten mit behandeltem Todesfall
100 Tage
Tage bis zur absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von 500/mm3
Zeitfenster: 30 Tage
Anzahl der Tage bis zur absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von 500/mm3
30 Tage
Tage bis zur Thrombozytenzahl von 20.000/mm3 ohne Transfusionen
Zeitfenster: 30 Tage
Anzahl der Tage bis zur Thrombozytenzahl von 20.000/mm3 ohne Transfusionen
30 Tage
Patienten mit akuter Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) Grad II–IV
Zeitfenster: 100 Tage
Anzahl der Patienten mit akuter Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) Grad II–IV
100 Tage
Anzahl der Patienten, die ein Jahr nach der Transplantation noch lebten
Zeitfenster: 1 Jahr
Anzahl der Patienten, die ein Jahr nach der allogenen Stammzelltransplantation noch am Leben sind
1 Jahr
Patienten mit begrenzter chronischer GVHD vom 100. bis zum 365. Tag
Zeitfenster: 365 Tage
Anzahl der Patienten mit begrenzter chronischer GVHD vom 100. bis zum 365. Tag
365 Tage
Patienten mit ausgedehnter chronischer GVHD vom 100. bis zum 365. Tag
Zeitfenster: 365 Tage
Anzahl der Patienten mit ausgedehnter chronischer GVHD vom 100. bis zum 365. Tag.
365 Tage
Patienten mit akuter GVHD Grad III–IV
Zeitfenster: 100 Tage
Anzahl der Patienten mit akuter GVHD Grad III–IV
100 Tage

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Baylor College of Medicine

Mitarbeiter

The Methodist Hospital Research Institute
Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine

Ermittler

  • Hauptermittler: Malcolm Brenner, M.B., Ph.D.,, Baylor College of Medicine

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juli 2001

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. September 2009

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. September 2009

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

26. Dezember 2007

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

26. Dezember 2007

Zuerst gepostet (Schätzen)

10. Januar 2008

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

24. Mai 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

26. April 2018

Zuletzt verifiziert

1. April 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • H-9938

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