Verwendung von Natriumstibogluconat zur Behandlung von Leishmaniose

Leishmaniose ist eine Protozoenkrankheit, die von Sandmücken übertragen wird und in vielen Teilen der Welt endemisch ist, einschließlich Mittel- und Südamerika, Europa, Südwestasien, Afrika und dem Nahen Osten. Infizierte Menschen können kutane (Alte oder Neue Welt), mukokutane (Neue Welt) oder viszerale Leishmaniose entwickeln. Die Krankheit stellt eine medizinische Bedrohung für Militärsoldaten dar, die in endemischen Gebieten eingesetzt werden, und ist derzeit eine der Hauptmorbiditätsursachen bei Soldaten, die im Nahen Osten stationiert sind, und eine Komplikation bei Militärübungen in Panama, Honduras und Südamerika. Natriumstibogluconat (SSG) ist ein Investigational New Drug (IND)-Produkt, das seit über 20 Jahren vom US-Verteidigungsministerium (DoD) zur Behandlung von kutaner, mukosaler und viszeraler Leishmaniose eingesetzt wird. Das primäre Ziel dieses Protokolls ist die Behandlung von im Labor bestätigter Leishmaniose mit SSG 20 mg/kg/d intravenös (IV) für 10 Tage oder 20 Tage; viszerale Leishmaniose wird mit SSG 20 mg/kg/d IV für 28 Tage als zweite Therapielinie für diejenigen behandelt, die Ambisome versagen oder nicht vertragen; und mukosale Leishmaniose werden 28 Tage lang mit SSG 20 mg/kg/d IV behandelt. Die Probanden werden täglich überwacht und das Ergebnis am Ende der Therapie anhand des Heilungsgrades von Hautläsionen oder der Auflösung von Laboranomalien und Symptomen im Fall von mukosaler und viszeraler Leishmaniose gemessen.

Fünfwertige Antimonialien (Pentostam, Glaxo Smith Kline, Vereinigtes Königreich) werden seit mehr als 50 Jahren zur Behandlung von Leishmaniose eingesetzt. Dieses Medikament wurde in den Vereinigten Staaten nicht für den kommerziellen Gebrauch zugelassen, wahrscheinlich wegen der begrenzten kommerziellen Marktfähigkeit. Weltweit und innerhalb des Verteidigungsministeriums gibt es viel Erfahrung und Anwendung von Pentostam zur Behandlung von Leishmaniose. SSG ist ein fünfwertiges Antimon (Sb), das mit einem Kohlenhydrat komplexiert ist, dessen genaue Struktur und Wirkungsweise nicht bekannt sind. Es wird als 100-mg-Antimon/ml-Lösung bereitgestellt, die das Konservierungsmittel m-Chlorkresol enthält. Die Nieren scheiden den größten Teil der Dosis innerhalb von 24 Stunden aus. 1984 empfahl die Weltgesundheitsorganisation, die tägliche Antimondosis bei der Behandlung der viszeralen Leishmaniose auf 20 mg/kg/Tag zu erhöhen. Eine randomisierte kontrollierte Studie mit 40 Probanden mit kutaner Leishmaniose (ACL) aus den USA der Neuen Welt ergab 100 % Heilungsraten bei 20 mg/kg/Tag Sb für 20 Tage, aber nur 76 % Heilung bei 10 mg/kg/Tag für 10 Tage wurde benutzt. Ein Vergleich von drei Behandlungsplänen bei 36 Probanden mit CL (einmalige Schnellinfusion, kontinuierliche 24-Stunden-Infusion oder Gaben alle acht Stunden) ergab keinen Vorteil gegenüber der einmal täglichen Gabe. Eine Überprüfung der kontrollierten Studien mit SSG kommt zu dem Schluss, dass ein empfohlener Therapieverlauf 20 mg/kg/Tag ohne obere Dosisbegrenzung für 20 Tage für CL und 20 mg/kg/Tag für 28 Tage für viszerale oder mukokutane Leishmaniose ist. Die Packungsbeilage von Pentostam® schlägt vor, 10-20 mg/kg/Tag mit einer Höchstdosis von 850 mg für mindestens 20 Tage zu verwenden; Basierend auf den Erfahrungen der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) und des Walter Reed Army Medical Center (WRAMC) und deren Praxisrichtlinien werden jedoch 20 mg/kg/Tag ohne Dosierungsobergrenze verwendet. In diesem Protokoll gibt es keine Obergrenze für die Dosis. WRAMC veröffentlichte kürzlich seine Erfahrung mit CL-Behandlungen, hauptsächlich bei Leishmaniose der Neuen Welt, wobei SSG 20 mg/kg für 10 oder 20 Tage verglichen wurde, und stellte fest, dass 100 % der Freiwilligen in der 10-Tage-Gruppe geheilt wurden. In dieser Studie waren 15 % Infektionen mit Leishmania major. Basierend auf klinischer Erfahrung und aktueller Literatur werden vergleichbare Ergebnisse für die Leishmaniose der Alten Welt erwartet.

Detaillierte Toxizitätsdaten für die Dosis von 20 mg/kg/Tag werden von mehreren Studien bereitgestellt. Hier sind Prozentsätze aus der WRAMC-Erfahrung enthalten. Subjektive Muskel-Skelett-Beschwerden sind häufig (58 %), ebenso erhöhte hepatozelluläre (67 %) und pankreatische Enzymwerte (97 %) und unspezifische EKG-Veränderungen (T-Wellen-Veränderungen). Diese Nebenwirkungen sind normalerweise reversibel, und bei WRAMC wurden keine Todesfälle mit SSG in Verbindung gebracht. Andere toxische Wirkungen von SSG sind Kopfschmerzen (22 %), Hautausschlag (9 %), Thrombozytopenie, Depression verschiedener hämatologischer Zelllinien (44 %), Phlebitis, Anaphylaxie, Entzündung um Läsionen und vorübergehendes Husten nach der Infusion. Andere assoziierte Symptome sind Anorexie, Unwohlsein, Myalgie, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Lethargie, Schwitzen, Schwindel, Gesichtsrötung, anfängliche Verschlechterung von Hautläsionen, Nasenbluten, Gelbsucht und periphere Neuropathie. In unserer oben erwähnten 10- versus 20-Tage-Studie waren die unerwünschten Ereignisse (UE) in der Kohorte, die die 10-Tage- versus 20-Tage-Studie mit Myalgien bei 42 % (gegenüber 68 %) erhielt, mit weniger chemischer Pankreatitis und weniger hämatologischen Parameterstörungen signifikant verringert. Angioödeme während der SSG-Infusion wurden kürzlich bei zwei Probanden im WRAMC beschrieben. Beide Probanden sprachen schnell ohne Komplikationen auf die Behandlung mit Benadryl an. Beide Probanden wurden anschließend mit SSG intradermal auf Überempfindlichkeit getestet und einer reagierte.

Alternative Wärmetherapien wurden zur erfolgreichen Behandlung von CL eingesetzt. Laboruntersuchungen zeigten, dass eine Leishmania-Infektion hitzeempfindlich ist. Verschiedene Formen der Wärmeanwendung bei menschlicher CL haben unterschiedliche Wirksamkeit gezeigt. Das TTI Thermomed™-Gerät ist derzeit von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) gemäß Abschnitt 510-K zur Verwendung bei der Behandlung von CL zugelassen. Dieses Gerät verwendet lokalisierte Stromfeld-Funkfrequenzen. Andere Therapien, die zur Behandlung von CL wirksam sein können, umfassen topisches Paromomycin und orales Fluconazol.