Användning av natriumstiboglukonat som en behandling för Leishmaniasis

Leishmaniasis är en protozosjukdom som överförs av sandflugor och är endemisk i många delar av världen, inklusive Central- och Sydamerika, Europa, Sydostasien, Afrika och Mellanöstern. Infekterade människor kan utveckla kutan (gamla eller nya världen), mukokutan (nya världen) eller visceral leishmaniasis. Sjukdomen är ett medicinskt hot för militära soldater i endemiska områden och för närvarande en viktig orsak till sjuklighet hos soldater utplacerade till Mellanöstern och en komplikation av militära övningar i Panama, Honduras och Sydamerika. Sodium stibogluconate (SSG) är en Investigational New Drug (IND) produkt som har använts av Department of Defense (DoD) i över 20 år för behandling av kutan, mukosal och visceral leishmaniasis. Det primära syftet med detta protokoll är att behandla laboratoriebekräftad leishmaniasis med SSG 20 mg/kg/d intravenöst (IV) i 10 dagar eller 20 dagar; visceral leishmaniasis kommer att behandlas med SSG 20 mg/kg/dag IV under 28 dagar som en andra behandlingslinje för dem som inte tål eller är intoleranta mot Ambisome; och mukosal leishmaniasis kommer att behandlas med SSG 20 mg/kg/dag IV i 28 dagar. Patienterna kommer att övervakas dagligen och resultatet mäts i slutet av behandlingen genom graden av läkning av kutana lesioner eller upplösning av laboratorieavvikelser och symtom i fallet med mukosal och visceral leishmaniasis.

Pentavalenta antimonialmedel (Pentostam, Glaxo Smith Kline, Storbritannien) har använts för att behandla leishmaniasis i mer än 50 år. Detta läkemedel har inte licensierats för kommersiell användning i USA, troligen på grund av begränsad kommersiell säljbarhet. Över hela världen och inom DoD finns det en hel del erfarenhet och användning av Pentostam för behandling av leishmaniasis. SSG är en pentavalent antimon (Sb) komplexbunden till en kolhydrat vars exakta struktur och verkningsmekanism inte är känd. Den tillhandahålls som en 100 mg antimon/ml lösning som innehåller ett konserveringsmedel, m-klorkresol. Njurarna utsöndrar det mesta av dosen inom 24 timmar. 1984 rekommenderade Världshälsoorganisationen att den dagliga dosen av antimon vid behandling av visceral leishmaniasis skulle ökas till 20 mg/kg/dag. En randomiserad kontrollerad studie av 40 försökspersoner med amerikansk, New World, kutan leishmaniasis (ACL) fann 100% botningsfrekvens med 20 mg/kg/dag Sb i 20 dagar men endast en 76% botning om 10 mg/kg/dag i 10 dagar var använd. En jämförelse av tre behandlingsscheman hos 36 försökspersoner med CL (enkel snabb infusion, kontinuerlig 24-timmarsinfusion eller var åttonde timmesdos) fann ingen fördel jämfört med att använda en dosering en gång dagligen. En genomgång av de kontrollerade studierna av SSG drar slutsatsen att en rekommenderad behandlingskur är 20 mg/kg/dag utan övre dosgräns i 20 dagar för CL och 20 mg/kg/dag i 28 dagar för visceral eller mukokutan leishmaniasis. Pentostam® bipacksedeln föreslår att 10-20 mg/kg/dag med en maximal dos på 850 mg under minst 20 dagar används; baserat på erfarenheterna från Centers for Disease Control and Prevention (CDC) och Walter Reed Army Medical Center (WRAMC) och deras övningsriktlinjer, används 20 mg/kg/dag utan övre gräns för dosering. I detta protokoll kommer det inte att finnas någon övre gräns för dosen. WRAMC publicerade nyligen sin CL-behandlingserfarenhet, främst i New World leishmaniasis, där man jämförde SSG 20 mg/kg under 10 eller 20 dagar och fann att 100 % av frivilliga i 10-dagarsgruppen var botade. I denna studie var 15% Leishmania major-infektioner. Jämförbara resultat förväntas för Old World leishmaniasis baserat på klinisk erfarenhet och aktuell litteratur.

Detaljerade toxicitetsdata för dosen 20 mg/kg/dag tillhandahålls av flera studier. Procentandelar från WRAMC-upplevelsen ingår här. Subjektiva muskuloskeletala besvär är vanliga (58 %), liksom förhöjda hepatocellulära (67 %) och bukspottkörtelenzymnivåer (97 %) och ospecifika elektrokardiogram (EKG) förändringar (T-vågsförändringar). Dessa biverkningar är vanligtvis reversibla, och inga dödsfall har associerats med SSG vid WRAMC. Andra SSG-toxiska effekter inkluderar huvudvärk (22%), hudutslag (9%), trombocytopeni, depression av olika hematologiska cellinjer (44%), flebit, anafylaxi, inflammation runt lesioner och övergående hosta efter infusion. Andra associerade symtom inkluderar anorexi, sjukdomskänsla, myalgi, buksmärtor, huvudvärk, letargi, svettning, yrsel, rodnad i ansiktet, initial försämring av hudskador, näsblod, gulsot och perifer neuropati. I vår ovan nämnda 10 versus 20 dagars studie minskade biverkningarna (AE) signifikant i kohorten som fick de 10 dagarna jämfört med 20 med myalgier i 42% (mot 68%), med mindre kemisk pankreatit och färre hematologiska parameterstörningar. Angioödem under SSG-infusion har nyligen beskrivits hos två försökspersoner vid WRAMC. Båda försökspersonerna svarade snabbt på benadrylbehandling utan komplikationer. Båda försökspersonerna hudtestades därefter med SSG intradermalt för överkänslighet och en reagerade.

Alternativa värmeterapier har använts för att framgångsrikt behandla CL. Laboratorieundersökning visade att Leishmania-infektion är känslig för värme. Olika former av värmeapplicering i human CL har visat varierande effektivitet. TTI Thermomed™-enheten är för närvarande U.S. Food and Drug Administration (FDA), sektion 510-K godkänd för användning vid behandling av CL. Den här enheten använder lokaliserad aktuell fältradiofrekvens. Andra terapier som kan vara effektiva för att behandla CL inkluderar lokalt paromomycin och oral flukonazol.