Uso di stibogluconato di sodio come trattamento per la leishmaniosi

La leishmaniosi è una malattia protozoica trasmessa dai flebotomi ed è endemica in molte parti del mondo, tra cui America centrale e meridionale, Europa, Asia sud-occidentale, Africa e Medio Oriente. Gli esseri umani infetti possono sviluppare leishmaniosi cutanea (Vecchio o Nuovo Mondo), mucocutanea (Nuovo Mondo) o viscerale. La malattia è una minaccia medica per i soldati militari assegnati in aree endemiche e attualmente una delle principali cause di morbilità nei soldati schierati in Medio Oriente e una complicazione delle esercitazioni militari a Panama, Honduras e Sud America. Lo stibogluconato di sodio (SSG) è un nuovo farmaco sperimentale (IND) utilizzato dal Dipartimento della Difesa (DoD) da oltre 20 anni per il trattamento della leishmaniosi cutanea, delle mucose e viscerale. L'obiettivo primario di questo protocollo è trattare la leishmaniosi confermata in laboratorio con SSG 20 mg/kg/die per via endovenosa (IV) per 10 giorni o 20 giorni; la leishmaniosi viscerale sarà trattata con SSG 20 mg/kg/die EV per 28 giorni come seconda linea di terapia per coloro che falliscono o sono intolleranti ad Ambisome; e la leishmaniosi mucosale sarà trattata con SSG 20mg/kg/die EV per 28 giorni. I soggetti saranno monitorati quotidianamente e l'esito misurato alla fine della terapia in base al grado di guarigione delle lesioni cutanee o alla risoluzione delle anomalie e dei sintomi di laboratorio nel caso di leishmaniosi mucosale e viscerale.

Gli antimoniali pentavalenti (Pentostam, Glaxo Smith Kline, Regno Unito) sono stati usati per trattare la leishmaniosi per più di 50 anni. Questo farmaco non è stato concesso in licenza per uso commerciale negli Stati Uniti, probabilmente a causa della limitata commerciabilità commerciale. In tutto il mondo e all'interno del DoD, c'è una grande esperienza e uso di Pentostam per il trattamento della leishmaniosi. L'SSG è un antimonio pentavalente (Sb) complessato a un carboidrato di cui non si conoscono l'esatta struttura e il meccanismo d'azione. Viene fornito come soluzione di antimonio da 100 mg/mL che contiene un conservante, m-clorocresolo. I reni espellono la maggior parte della dose entro 24 ore. Nel 1984, l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha raccomandato di aumentare la dose giornaliera di antimonio nel trattamento della leishmaniosi viscerale a 20 mg/kg/die. Uno studio controllato randomizzato su 40 soggetti con leishmaniosi cutanea americana, del Nuovo Mondo (LCA) ha rilevato tassi di guarigione del 100% con 20 mg/kg/giorno di Sb per 20 giorni, ma solo una cura del 76% se 10 mg/kg/giorno per 10 giorni era usato. Un confronto di tre programmi di trattamento in 36 soggetti con CL (singola infusione rapida, infusione continua di 24 ore o dosi ogni otto ore) non ha riscontrato alcun vantaggio rispetto all'utilizzo di una singola somministrazione giornaliera. Una revisione degli studi controllati di SSG conclude che un ciclo di terapia raccomandato è di 20 mg/kg/giorno senza limite massimo di dose per 20 giorni per CL e 20 mg/kg/giorno per 28 giorni per leishmaniosi viscerale o mucocutanea. Il foglietto illustrativo di Pentostam® suggerisce l'utilizzo di 10-20 mg/kg/die con una dose massima di 850 mg per un minimo di 20 giorni; tuttavia, sulla base dell'esperienza dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e del Walter Reed Army Medical Center (WRAMC) e delle loro linee guida pratiche, vengono utilizzati 20 mg/kg/giorno senza limite massimo di dosaggio. In questo protocollo non ci sarà alcun limite superiore alla dose. WRAMC ha recentemente pubblicato la sua esperienza di trattamento CL principalmente nella leishmaniosi del Nuovo Mondo confrontando SSG 20 mg/kg per 10 o 20 giorni e ha scoperto che il 100% dei volontari nel gruppo di 10 giorni era guarito. In questo studio il 15% erano infezioni gravi da Leishmania. Sono attesi risultati comparabili per la leishmaniosi del Vecchio Mondo sulla base dell'esperienza clinica e della letteratura attuale.

Diversi studi forniscono dati dettagliati sulla tossicità per la dose di 20 mg/kg/giorno. Le percentuali dell'esperienza WRAMC sono incluse qui. Sono comuni disturbi muscoloscheletrici soggettivi (58%), così come livelli elevati di enzimi epatocellulari (67%) e pancreatici (97%) e alterazioni aspecifiche dell'elettrocardiogramma (ECG) (variazioni dell'onda T). Questi effetti collaterali sono generalmente reversibili e nessun decesso è stato associato a SSG al WRAMC. Altri effetti tossici di SSG includono cefalea (22%), eruzione cutanea (9%), trombocitopenia, depressione di varie linee cellulari ematologiche (44%), flebite, anafilassi, infiammazione intorno alle lesioni e tosse transitoria dopo l'infusione. Altri sintomi associati includono anoressia, malessere, mialgia, dolore addominale, mal di testa, letargia, sudorazione, vertigini, rossore al viso, peggioramento iniziale delle lesioni cutanee, epistassi, ittero e neuropatia periferica. Nel nostro studio di 10 contro 20 giorni sopra menzionato, gli eventi avversi (AE) sono stati significativamente ridotti nella coorte che ha ricevuto i 10 giorni contro 20 con mialgie nel 42% (contro il 68%), con meno pancreatite chimica e meno disturbi dei parametri ematologici. L'angioedema durante l'infusione di SSG è stato recentemente descritto in due soggetti al WRAMC. Entrambi i soggetti hanno risposto rapidamente al trattamento con benadryl senza complicazioni. Entrambi i soggetti sono stati successivamente sottoposti a test cutanei con SSG per via intradermica per l'ipersensibilità e uno ha reagito.

Le terapie termiche alternative sono state utilizzate per trattare con successo la CL. L'indagine di laboratorio ha dimostrato che l'infezione da Leishmania è sensibile al calore. Varie forme di applicazione del calore nella CL umana hanno mostrato un'efficacia variabile. Il dispositivo TTI Thermomed™ è attualmente approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, sezione 510-K, per l'uso nel trattamento della CL. Questo dispositivo utilizza la radiofrequenza del campo di corrente localizzata. Altre terapie che possono essere efficaci per il trattamento della CL includono la paromomicina topica e il fluconazolo orale.