Randomisierte Phase-II-Studie zu FOLFOX versus FOLFIRI.3 bei Gemcitabin-refraktärem Bauchspeicheldrüsenkrebs

Angesichts der geringen Ansprechrate von üblicherweise weniger als 20 % bei Gemcitabin-basierten Dubletts in der Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs stellt ein zusätzliches Problem bei der therapeutischen Behandlung dieser häufigen bösartigen Erkrankung die Notwendigkeit wirksamer Behandlungsalternativen bei Patienten dar, bei denen Gemcitabin versagt -basierte Chemotherapie. Bisher haben nur wenige Studien die Zweitlinien-Chemotherapie bewertet, hauptsächlich aufgrund der schlechten Prognose und der begrenzten Lebenserwartung bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs nach Versagen der Erstlinien-Chemotherapie, und es gibt keine etablierte Zweitlinienbehandlung für Bauchspeicheldrüsenkrebs nach Versagen Gemcitabin.

1. Oxaliplatin-Kombination mit 5-FU (FOLFOX)

   Oxaliplatin, Diaminocyclohexan-Platin, ist ein Alkylierungsmittel, das die DNA-Replikation hemmt, indem es Addukte zwischen zwei benachbarten Guaninen oder Guanin- und Adeninmolekülen bildet. Hinsichtlich der Hemmung der DNA-Synthese scheinen die Addukte von Oxaliplatin wirksamer zu sein als Cisplatin-Addukte. Synergismus zwischen Oxaliplatin und 5-FU wurde in vitro und in vivo nachgewiesen. Die Kombination von Oxaliplatin und 5-FU hat sich als Erst- oder Zweitlinientherapie bei fortgeschrittenem Darmkrebs bewährt. Nachdem Oxaliplatin umfassend zur Behandlung von Darmkrebs entwickelt wurde, ist die Rolle von Oxaliplatin bei bösartigen Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts, einschließlich Bauchspeicheldrüsenkrebs, ein aufstrebendes Forschungsgebiet. In präklinischen Studien hat Oxaliplatin eine zytotoxische Aktivität gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zelllinien. Bei Anwendung als Monotherapie als Erstlinienbehandlung oder als Zweitlinienbehandlung nach Versagen einer Gemcitabin-basierten Chemotherapie hat Oxaliplatin eine minimale Aktivität gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs. Wenn es jedoch zusammen mit 5-FU verwendet wird, erzeugt es eine objektive Ansprechrate von 10 % mit einem Ansprechen des klinischen Nutzens von 21 % bei minimalen Toxizitäten bei Chemotherapie-naiven Patienten. In Phase-II-Studien als Zweitlinientherapie wurde Oxaliplatin mit 5-FU gut vertragen und führte zu einer objektiven Ansprechrate von 23,3 %, wobei weitere 30,0 % der Patienten eine stabile Erkrankung erreichten. Darüber hinaus haben kürzlich Oettle et al. berichteten, dass die wöchentliche Infusion von 5FU/LV mit Oxaliplatin das Überleben verlängert und die Lebensqualität bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs nach Gemcitabin-Versagen im Vergleich zur besten unterstützenden Behandlung allein verbessert.

2. Irinotecan-Kombination mit 5-FU (FOLFIRI.3)

Irinotecan hat eine starke wachstumshemmende Wirkung auf kultivierte Adenokarzinomzellen des Pankreas. Es ist auch in Kultur und in Xenotransplantatmodellen hochaktiv auf Pankreastumorzellen. Die Irinotecan-Monotherapie wurde bei Patienten mit zuvor unbehandeltem Bauchspeicheldrüsenkrebs getestet und ergab Ansprechraten von 9-27 %. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass der Synergismus zwischen Irinotecan und 5-FU sequenzabhängig ist und die Zytotoxizität stärker ist, wenn Irinotecan vor 5-FU verabreicht wird. Kürzlich berichtete eine französische Studiengruppe, dass das FOLFIRI.3-Regime, bestehend aus Irinotecan D1 und D3 mit 5-FU für 2 Tage ab T2, eine vielversprechende Aktivität bei Chemotherapie-naiven und vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs aufweist. Die bestätigte Ansprechrate betrug 37,5 % bei einem medianen progressionsfreien Überleben von 5,6 Monaten. Die Studie legte auch keine Kreuzresistenz zwischen Gemcitabin und FOLFIRI nahe.3.

Die Prüfärzte sollen die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationschemotherapie mit FOLFOX oder FOLFIRI.3 als Salvage-Chemotherapie der zweiten Wahl bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom bewerten.