Studio randomizzato di fase II su FOLFOX rispetto a FOLFIRI.3 nel carcinoma pancreatico refrattario alla gemcitabina

Dato lo scarso tasso di risposta, di solito inferiore al 20% nella doppietta a base di gemcitabina nel setting di prima linea per il carcinoma pancreatico avanzato, un ulteriore problema nella gestione terapeutica di questa comune malattia maligna costituisce la necessità di alternative terapeutiche efficaci nei pazienti che falliscono gemcitabina a base di chemioterapia. Ad oggi, pochi studi hanno valutato la chemioterapia di seconda linea principalmente a causa della prognosi infausta e della limitata aspettativa di vita nel carcinoma pancreatico avanzato dopo il fallimento della chemioterapia di prima linea, e non esiste un trattamento di seconda linea stabilito per il carcinoma pancreatico dopo il fallimento gemcitabina.

1. Combinazione di oxaliplatino con 5-FU (FOLFOX)

   L'oxaliplatino, diamminocicloesano-platino, è un agente alchilante che inibisce la replicazione del DNA formando addotti tra due guanine adiacenti o molecole di guanina e adenina. Per quanto riguarda l'inibizione della sintesi del DNA, gli addotti dell'oxaliplatino sembrano essere più efficaci degli addotti del cisplatino. Il sinergismo tra oxaliplatino e 5-FU è stato dimostrato in vitro e in vivo. La combinazione di oxaliplatino e 5-FU si è dimostrata efficace come trattamento di prima o seconda linea per il carcinoma colorettale avanzato. Dopo essere stato ampiamente sviluppato come trattamento per il cancro del colon-retto, il ruolo dell'oxaliplatino nelle neoplasie del tratto gastrointestinale superiore, incluso il cancro del pancreas, è un'area emergente di indagine. Negli studi preclinici, l'oxaliplatino ha attività citotossica contro le linee cellulari del cancro del pancreas. Se usato come agente singolo come trattamento di prima linea o come trattamento di seconda linea dopo il fallimento della chemioterapia a base di gemcitabina, l'oxaliplatino ha un'attività minima contro il cancro del pancreas. Tuttavia, quando viene utilizzato con 5-FU, ha prodotto un tasso di risposta obiettiva del 10% con un 21% di risposta di beneficio clinico con tossicità minime nei pazienti naïve alla chemioterapia. Negli studi di fase II come trattamento di seconda linea, l'oxaliplatino con 5-FU è ben tollerato e ha prodotto un tasso di risposta obiettiva del 23,3% con un ulteriore 30,0% di pazienti che hanno raggiunto la stabilizzazione della malattia. Inoltre, recentemente Oettle et al. hanno riferito che l'infusione settimanale di 5FU/LV con oxaliplatino prolunga la sopravvivenza e migliora la qualità della vita nel carcinoma pancreatico avanzato dopo il fallimento della gemcitabina rispetto alla sola migliore terapia di supporto.

2. Combinazione di irinotecan con 5-FU (FOLFIRI.3)

L'irinotecan ha un forte effetto di inibizione della crescita sulle cellule di adenocarcinoma pancreatico in coltura. È anche altamente attivo sulle cellule tumorali pancreatiche in coltura e nei modelli di xenotrapianto. La monoterapia con irinotecan è stata testata in pazienti con carcinoma pancreatico non trattato in precedenza, ottenendo tassi di risposta del 9-27%. Studi in vitro indicano che il sinergismo tra irinotecan e 5-FU dipende dalla sequenza, la citotossicità è più forte quando l'irinotecan è somministrato prima del 5-FU. Recentemente, il gruppo di studio francese ha riferito che il regime FOLFIRI.3, che comprende irinotecan D1 e D3 con 5-FU per 2 giorni da D2, ha un'attività promettente nei pazienti naïve alla chemioterapia e pretrattati con carcinoma pancreatico avanzato. Il tasso di risposta confermato è stato del 37,5% con una sopravvivenza libera da progressione mediana di 5,6 mesi. Lo studio ha inoltre suggerito l'assenza di resistenza crociata tra gemcitabina e FOLFIRI.3.

I ricercatori devono valutare l'efficacia e la sicurezza della chemioterapia combinata FOLFOX o FOLFIRI.3 come chemioterapia di salvataggio di seconda linea in pazienti con carcinoma pancreatico avanzato.