Randomizowane badanie II fazy FOLFOX w porównaniu z FOLFIRI.3 w raku trzustki opornym na gemcytabinę

Biorąc pod uwagę niski odsetek odpowiedzi, zwykle poniżej 20% w dublecie opartym na gemcytabinie w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka trzustki, dodatkowym problemem w postępowaniu terapeutycznym w tej powszechnej chorobie nowotworowej jest potrzeba skutecznych alternatywnych metod leczenia u pacjentów, u których leczenie gemcytabiną było nieskuteczne chemioterapia na bazie. Do tej pory niewiele badań oceniało chemioterapię drugiego rzutu, głównie ze względu na złe rokowanie i ograniczoną oczekiwaną długość życia w zaawansowanym raku trzustki po niepowodzeniu chemioterapii pierwszego rzutu, a nie ustalono leczenia drugiego rzutu raka trzustki po niepowodzeniu gemcytabina.

1. Połączenie oksaliplatyny z 5-FU (FOLFOX)

   Oksaliplatyna, diaminocykloheksano-platyna, jest środkiem alkilującym, hamującym replikację DNA poprzez tworzenie adduktów między dwiema sąsiednimi cząsteczkami guaniny lub guaniny i adeniny. Jeśli chodzi o hamowanie syntezy DNA, addukty oksaliplatyny wydają się być bardziej skuteczne niż addukty cisplatyny. Synergizm między oksaliplatyną i 5-FU wykazano in vitro i in vivo. Połączenie oksaliplatyny i 5-FU okazało się skuteczne jako leczenie pierwszego lub drugiego rzutu zaawansowanego raka jelita grubego. Po szeroko zakrojonych badaniach nad rolą oksaliplatyny w leczeniu raka jelita grubego w nowotworach górnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym w raku trzustki, pojawia się nowy obszar badań. W badaniach przedklinicznych oksaliplatyna wykazuje działanie cytotoksyczne na linie komórkowe raka trzustki. Oksaliplatyna stosowana w monoterapii jako leczenie pierwszego rzutu lub leczenie drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii opartej na gemcytabinie wykazuje minimalną aktywność przeciw rakowi trzustki. Jednakże, gdy jest stosowany z 5-FU, dawał 10% odsetek obiektywnych odpowiedzi z 21% odpowiedzią na korzyść kliniczną przy minimalnej toksyczności u pacjentów nieleczonych wcześniej chemioterapią. W badaniach fazy II jako leczenie drugiego rzutu oksaliplatyna z 5-FU jest dobrze tolerowana i zapewnia odsetek obiektywnych odpowiedzi na poziomie 23,3%, przy czym dodatkowe 30,0% pacjentów osiąga stabilizację choroby. Ponadto ostatnio Oettle i in. donieśli, że cotygodniowa infuzja 5FU/LV z oksaliplatyną wydłuża przeżycie i poprawia jakość życia w zaawansowanym raku trzustki po niepowodzeniu leczenia gemcytabiną w porównaniu z samym najlepszym leczeniem wspomagającym.

2. Połączenie irynotekanu z 5-FU (FOLFIRI.3)

Irynotekan ma silne działanie hamujące wzrost hodowanych komórek gruczolakoraka trzustki. Jest również wysoce aktywny wobec komórek nowotworu trzustki w hodowli iw modelach ksenoprzeszczepów. Monoterapia irynotekanem została przetestowana u pacjentów z wcześniej nieleczonym rakiem trzustki, uzyskując odsetek odpowiedzi na poziomie 9-27%. Badania in vitro wskazują, że synergizm między irynotekanem a 5-FU jest zależny od sekwencji, a cytotoksyczność jest silniejsza, gdy irynotekan jest podawany przed 5-FU. Niedawno francuska grupa badawcza doniosła, że ​​schemat FOLFIRI.3, składający się z irynotekanu D1 i D3 z 5-FU przez 2 dni od D2, ma obiecującą skuteczność u pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki, którzy nie byli wcześniej chemioterapią i byli wcześniej leczeni. Odsetek potwierdzonych odpowiedzi wyniósł 37,5%, a mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,6 miesiąca. Badanie sugerowało również brak oporności krzyżowej między gemcytabiną a FOLFIRI.3.

Badacze mają ocenić skuteczność i bezpieczeństwo chemioterapii skojarzonej FOLFOX lub FOLFIRI.3 jako chemioterapii ratunkowej drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki.