Estudo Randomizado de Fase II de FOLFOX Versus FOLFIRI.3 em Câncer Pancreático Refratário à Gencitabina

Dada a baixa taxa de resposta, geralmente inferior a 20% no dupleto à base de gencitabina no cenário de primeira linha para câncer pancreático avançado, um problema adicional no manejo terapêutico desta doença maligna comum constitui a necessidade de alternativas de tratamento eficazes em pacientes que falham com gencitabina baseada em quimioterapia. Até o momento, poucos estudos avaliaram a quimioterapia de segunda linha principalmente devido ao mau prognóstico e à expectativa de vida limitada no câncer pancreático avançado após falha na quimioterapia de primeira linha, e não houve tratamento de segunda linha estabelecido para câncer pancreático após falha na quimioterapia. gemcitabina.

1. Combinação de oxaliplatina com 5-FU (FOLFOX)

   A oxaliplatina, diaminociclohexano-platina, é um agente alquilante que inibe a replicação do DNA pela formação de adutos entre duas guaninas adjacentes ou moléculas de guanina e adenina. Com relação à inibição da síntese de DNA, os adutos de oxaliplatina parecem ser mais eficazes do que os adutos de cisplatina. O sinergismo entre a oxaliplatina e o 5-FU foi demonstrado in vitro e in vivo. A combinação de oxaliplatina e 5-FU provou ser eficaz como tratamento de primeira ou segunda linha para câncer colorretal avançado. Depois de ser extensivamente desenvolvido como um tratamento para câncer colorretal, o papel da oxaliplatina em malignidades gastrointestinais superiores, incluindo câncer pancreático, é uma área emergente de investigação. Em estudos pré-clínicos, a oxaliplatina tem atividade citotóxica contra linhas celulares de câncer pancreático. Quando usada como agente único como tratamento de primeira linha ou como tratamento de segunda linha após falha na quimioterapia baseada em gencitabina, a oxaliplatina tem atividade mínima contra o câncer pancreático. No entanto, quando usado com 5-FU, produziu 10% de taxa de resposta objetiva com 21% de resposta de benefício clínico com toxicidades mínimas em pacientes virgens de quimioterapia. Em estudos de fase II como tratamento de segunda linha, a oxaliplatina com 5-FU é bem tolerada e produziu uma taxa de resposta objetiva de 23,3%, com mais 30,0% dos pacientes alcançando doença estável. Além disso, recentemente Oettle et al. relataram que a infusão semanal de 5FU/LV com oxaliplatina prolonga a sobrevida e melhora a qualidade de vida no câncer pancreático avançado após falha da gencitabina em comparação com o melhor tratamento de suporte isolado.

2. Combinação de irinotecano com 5-FU (FOLFIRI.3)

O irinotecano tem um forte efeito inibidor do crescimento em células de adenocarcinoma pancreático cultivadas. Também é altamente ativo em células tumorais pancreáticas em cultura e em modelos de xenoenxerto. A monoterapia com irinotecano foi testada em pacientes com câncer pancreático não tratado previamente, produzindo taxas de resposta de 9-27%. Estudos in vitro indicam que o sinergismo entre o irinotecano e o 5-FU é dependente da sequência, sendo a citotoxicidade mais forte quando o irinotecano é administrado antes do 5-FU. Recentemente, um grupo de estudo francês relatou que o regime FOLFIRI.3, composto por irinotecano D1 e D3 com 5-FU por 2 dias a partir de D2, tem atividade promissora em pacientes virgens de quimioterapia e pré-tratados com câncer pancreático avançado. A taxa de resposta confirmada foi de 37,5% com uma mediana de sobrevida livre de progressão de 5,6 meses. O estudo também sugeriu não haver resistência cruzada entre gencitabina e FOLFIRI.3.

Os investigadores devem avaliar a eficácia e a segurança da quimioterapia combinada FOLFOX ou FOLFIRI.3 como quimioterapia de resgate de segunda linha em pacientes com carcinoma pancreático avançado.