Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von 5-Azacitidin und Bevacizumab bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (5-AZ)

Einschlusskriterien

• Alter > 18 Jahre alt
• ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2

• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, wie durch Folgendes beurteilt:

  • Hämoglobin > 9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.500/mm3
  • Thrombozytenzahl >100.000/mm3
  • Gesamtbilirubin < 1,5 mal ULN
  • ALT und AST < 2,5 x ULN (< 5 x ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung)
  • Kreatinin < 1,5 mal ULN
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studie einer angemessenen Empfängnisverhütung (Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) zustimmen. Männer sollten mindestens 3 Monate nach der letzten Gabe von Bevacizumab eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Vor allen studienspezifischen Verfahren muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden.
• Patienten ohne Antikoagulation müssen eine INR < 1,5 oder eine PT/PTT innerhalb der normalen Grenzen haben. Patienten, die eine Antikoagulationsbehandlung mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin erhalten, können möglicherweise teilnehmen. Bei Patienten unter Warfarin sollte die INR vor Beginn der Behandlung gemessen und mindestens wöchentlich oder gemäß den örtlichen Behandlungsstandards überwacht werden, bis die INR stabil ist.
• Muss ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Nierenzellkarzinom haben, das metastasiert ist (M1). Patienten mit inoperablen Primärtumoren (aber MO) sind geeignet.
• Muss eine messbare Krankheit haben, definiert als mindestens 1 Läsion, die in mindestens 1 Dimension genau gemessen werden kann. Weichteilerkrankungen, die in den 2 Monaten vor der Registrierung bestrahlt wurden, sind nicht als messbare Erkrankung bewertbar. Weichteilerkrankungen innerhalb eines vorherigen Bestrahlungsfeldes müssen fortgeschritten sein, um als bewertbar angesehen zu werden. Röntgenbilder, Scans oder körperliche Untersuchungen zur Tumormessung müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung abgeschlossen worden sein. Röntgenaufnahmen, Scans oder körperliche Untersuchungen auf nicht messbare Krankheiten müssen innerhalb von 42 Tagen vor der Registrierung durchgeführt worden sein.
• Patienten mit metastasierter Erkrankung, die einen resezierbaren Primärtumor haben und als chirurgischer Kandidat gelten, haben sich möglicherweise einer Resektion unterzogen und sich von der Operation erholt. Seit der Operation müssen mindestens 28 Tage vergangen sein und sich von allen Nebenwirkungen der Operation erholt haben.
• Urinprotein muss durch Urinanalyse auf das Verhältnis von Urinprotein-Kreatinin (UPC) untersucht werden. Für ein UPC-Verhältnis > 0,5 muss 24-Stunden-Urinprotein gewonnen werden und der Wert muss < 1.000 mg für die Patientenaufnahme sein. Das zur Berechnung des UPC-Verhältnisses verwendete Urinprotein muss innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung gewonnen werden. HINWEIS: Das UPC-Verhältnis von Spot-Urin ist eine Schätzung der 24-Stunden-Urin-Proteinausscheidung – ein UPC-Verhältnis von 1 entspricht ungefähr einem 24-Stunden-Urin-Protein von 1 g. Das UPC-Verhältnis wird anhand einer der folgenden Formeln berechnet: [Urinprotein]/[Urinkreatinin] – wenn sowohl Protein als auch Kreatinin in mg/dL angegeben werden
• Kann eine vorherige Immuntherapie mit entweder Interferon (IFN) und/oder Interleukin-2 (IL-2) oder der Kombination von IFN/IL2 oder eine vorherige Chemotherapie (dh Gemcitabin und Capecitabin) erhalten haben.
• Muss mindestens 1 vorheriges biologisches Mittel (Sunitinib, Sorafenib oder Temsorlimus) versagt haben. Keine Begrenzung der Anzahl vorangegangener Therapien.
• Seit der letzten Behandlung müssen mindestens 14 Tage vergangen sein. Muss sich von allen Nebenwirkungen der vorherigen Therapie erholt haben.
• Kann eine vorherige Strahlentherapie erhalten haben. Seit Abschluss der vorherigen Strahlentherapie müssen mindestens 21 Tage vergangen sein. Muss sich zum Zeitpunkt der Registrierung von allen damit verbundenen Toxizitäten erholt haben.
• Schwangere oder stillende Frauen sind aufgrund möglicher teratogener Nebenwirkungen von 5-Azacitidin und Bevacizumab auf den sich entwickelnden Fötus oder Säugling nicht geeignet. Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Verhütungsmethode zugestimmt haben.
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie 5-Azacitidin oder Bevacizumab zurückzuführen sind, sind nicht geeignet.
• Die Teilnahme an korrelativen Studien muss allen Patienten angeboten werden, ist aber nicht erforderlich.
• Keine andere frühere bösartige Erkrankung ist zulässig, mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkrebs, angemessen behandelter Krebs im Stadium I oder II, bei dem sich der Patient derzeit in vollständiger Remission befindet, oder jeder andere Krebs, an dem der Patient leidet Seit 2 Jahren krankheitsfrei.
• Muss über den Forschungscharakter dieser Studie informiert werden und muss gemäß den institutionellen und bundesstaatlichen Richtlinien eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen und abgeben.

Ausschlusskriterien

• Herzerkrankungen: Herzinsuffizienz > Klasse II NYHA. Darf keine instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand) oder neu aufgetretene Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen) oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate haben.
• Bekannte Hirnmetastasen. Patienten mit neurologischen Symptomen müssen sich einem CT-Scan/MRT des Gehirns unterziehen, um Hirnmetastasen auszuschließen.
• Patienten, die zuvor Bevacizumab erhalten haben, sind für den Phase-I-Teil der Studie geeignet, aber nicht für die Phase-II-Studie.
• Herzkammerarrhythmien, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern.
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg, trotz optimaler medizinischer Behandlung.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder chronische Hepatitis B oder C.
• Aktive klinisch schwerwiegende Infektion > CTCAE Grad 2.
• Thrombose oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Ereignisse einschließlich transitorischer ischämischer Attacken innerhalb der letzten 6 Monate. Patienten mit tumorbedingter IVC-Thrombose sind geeignet.
• Schwere nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Größere Operation, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des ersten Studienmedikaments.