Uno studio per valutare l'efficacia della 5-azacitidina e del bevacizumab nel carcinoma renale avanzato (5-AZ)

Criterio di inclusione

• Età > 18 anni
• Stato delle prestazioni ECOG 0, 1 o 2

• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata in base a quanto segue:

  • Emoglobina > 9,0 g/dl
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.500/mm3
  • Conta piastrinica >100.000/mm3
  • Bilirubina totale < 1,5 volte ULN
  • ALT e AST < 2,5 volte l'ULN (< 5 x ULN per i pazienti con interessamento epatico)
  • Creatinina < 1,5 volte ULN
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di barriera del controllo delle nascite) prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio. Gli uomini dovrebbero usare un adeguato controllo delle nascite per almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione di Bevacizumab.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il consenso informato scritto. È necessario ottenere un consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• I pazienti non in terapia anticoagulante devono avere un INR < 1,5 o un PT/PTT entro i limiti normali. I pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante con un agente come warfarin o eparina possono essere ammessi a partecipare. Per i pazienti trattati con warfarin, l'INR deve essere misurato prima dell'inizio del trattamento e monitorato almeno settimanalmente, o come definito dallo standard di cura locale, fino a quando l'INR non si stabilizza.
• Deve avere un carcinoma a cellule renali confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico (M1). Sono ammissibili i pazienti con tumori primari non resecabili (ma MO).
• Deve avere una malattia misurabile, definita come almeno 1 lesione che può essere accuratamente misurata in almeno 1 dimensione. La malattia dei tessuti molli che è stata irradiata nei 2 mesi precedenti la registrazione non è valutabile come malattia misurabile. La malattia dei tessuti molli all'interno di un precedente campo di radiazioni deve essere progredita per essere considerata valutabile. I raggi X, le scansioni o gli esami fisici utilizzati per la misurazione del tumore devono essere stati completati entro 28 giorni prima della registrazione. Radiografie, scansioni o esami fisici per malattie non misurabili devono essere stati completati entro 42 giorni prima della registrazione.
• I pazienti con malattia metastatica che hanno un tumore primario resecabile e considerati candidati alla chirurgia possono essere stati sottoposti a resezione e essersi ripresi dall'intervento. Devono essere trascorsi almeno 28 giorni dall'intervento e devono essersi ripresi da eventuali effetti avversi dell'intervento.
• Le proteine ​​urinarie devono essere sottoposte a screening mediante analisi delle urine per il rapporto Urine Protein Creatinine (UPC). Per un rapporto UPC > 0,5, è necessario ottenere proteine ​​nelle urine delle 24 ore e il livello deve essere < 1.000 mg per l'arruolamento del paziente. La proteina urinaria utilizzata per calcolare il rapporto UPC deve essere ottenuta entro 28 giorni prima della registrazione. NOTA: il rapporto UPC dell'urina spot è una stima dell'escrezione di proteine ​​nelle urine delle 24 ore - un rapporto UPC di 1 è approssimativamente equivalente a una proteina nelle urine delle 24 ore di 1 gm. Il rapporto UPC viene calcolato utilizzando una delle seguenti formule: [proteine ​​urinarie]/[creatinina urinaria] - se sia le proteine ​​che la creatinina sono riportate in mg/dL
• Potrebbe aver ricevuto una precedente immunoterapia con interferone (IFN) e/o interleuchina-2 (IL-2) o la combinazione di IFN/IL2 o precedente chemioterapia (ossia, gemcitabina e capecitabina).
• Deve aver fallito almeno 1 precedente agente biologico (sunitinib, sorafenib o temsorlimus). Nessun limite al numero di terapie precedenti.
• Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dall'ultimo trattamento. Deve essersi ripreso da qualsiasi effetto avverso della terapia precedente.
• Potrebbe aver ricevuto una precedente radioterapia. Devono essere trascorsi almeno 21 giorni dal completamento della precedente radioterapia. Deve essersi ripreso da tutte le tossicità associate al momento della registrazione.
• Donne in gravidanza o che allattano non idonee a causa dei potenziali effetti collaterali teratogeni di 5-azacitidina e bevacizumab sul feto in via di sviluppo o sul lattante. Le donne e gli uomini in età fertile devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace.
• I pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a 5-azacitidina o bevacizumab non sono ammissibili.
• Il coinvolgimento in studi correlativi deve essere offerto a tutti i pazienti ma non è richiesto.
• Non sono consentiti altri tumori maligni precedenti ad eccezione dei seguenti: tumore cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, tumore di stadio I o II adeguatamente trattato da cui il paziente è attualmente in completa remissione o qualsiasi altro tumore da cui il paziente ha libero da malattia da 2 anni.
• Deve essere informato della natura sperimentale di questo studio e deve firmare e dare il consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali e federali.

Criteri di esclusione

• Malattie cardiache: insufficienza cardiaca congestizia > classe II NYHA. Non deve avere angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza (iniziata negli ultimi 3 mesi) o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
• Metastasi cerebrali note. I pazienti con sintomi neurologici devono sottoporsi a una TAC/MRI del cervello per escludere metastasi cerebrali.
• I pazienti che hanno ricevuto in precedenza bevacizumab sono idonei per la parte dello studio di fase I ma non idonei per lo studio di fase II.
• Aritmie ventricolari cardiache che richiedono terapia antiaritmica.
• Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg, nonostante una gestione medica ottimale.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite cronica B o C.
• Infezione attiva clinicamente grave > Grado 2 CTCAE.
• Trombosi o eventi embolici come accidenti cerebrovascolari inclusi attacchi ischemici transitori negli ultimi 6 mesi. Sono ammissibili i pazienti con trombosi IVC correlata al tumore.
• Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
• Intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 4 settimane dal primo farmaco in studio.