Um estudo para avaliar a eficácia da 5-Azacitidina e do Bevacizumabe no Carcinoma de Células Renais Avançado (5-AZ)

Critério de inclusão

• Idade > 18 anos
• Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2

• Função adequada da medula óssea, hepática e renal, conforme avaliado pelo seguinte:

  • Hemoglobina > 9,0 g/dl
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)>1.500/mm3
  • Contagem de plaquetas >100.000/mm3
  • Bilirrubina total < 1,5 vezes LSN
  • ALT e AST < 2,5 vezes o LSN (< 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático)
  • Creatinina < 1,5 vezes LSN
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado até 7 dias antes do início do tratamento.
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método de barreira de controle de natalidade) antes da entrada no estudo e durante o estudo. Os homens devem usar controle de natalidade adequado por pelo menos 3 meses após a última administração de Bevacizumabe.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar o consentimento informado por escrito. Um consentimento informado assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo.
• Pacientes sem anticoagulação devem apresentar INR < 1,5 ou PT/PTT dentro dos limites da normalidade. Pacientes recebendo tratamento anticoagulante com um agente como varfarina ou heparina podem participar. Para pacientes em uso de varfarina, o INR deve ser medido antes do início do tratamento e monitorado pelo menos semanalmente, ou conforme definido pelo padrão local de tratamento, até que o INR esteja estável.
• Deve ter carcinoma de células renais confirmado histologicamente ou citologicamente, que é metastático (M1). Pacientes com tumores primários irressecáveis ​​(mas MO) são elegíveis.
• Deve ter doença mensurável, definida como pelo menos 1 lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos 1 dimensão. A doença dos tecidos moles que foi irradiada nos 2 meses anteriores ao registro não é avaliável como doença mensurável. A doença dos tecidos moles dentro de um campo de radiação anterior deve ter progredido para ser considerada avaliável. Raios-X, varreduras ou exames físicos usados ​​para medição do tumor devem ter sido concluídos até 28 dias antes do registro. Raios-X, varreduras ou exames físicos para doenças não mensuráveis ​​devem ter sido concluídos até 42 dias antes do registro.
• Pacientes com doença metastática com tumor primário ressecável e considerados candidatos à cirurgia podem ter sido submetidos à ressecção e se recuperado da cirurgia. Pelo menos 28 dias devem ter se passado desde a cirurgia e devem ter se recuperado de quaisquer efeitos adversos da cirurgia.
• A proteína da urina deve ser rastreada por análise de urina para relação de creatinina de proteína de urina (UPC). Para relação UPC > 0,5, a proteína da urina de 24 horas deve ser obtida e o nível deve ser < 1.000 mg para inscrição do paciente. A proteína da urina usada para calcular a relação UPC deve ser obtida até 28 dias antes do registro. NOTA: A relação UPC de urina local é uma estimativa da excreção de proteína na urina de 24 horas - uma relação UPC de 1 é aproximadamente equivalente a uma proteína de urina de 24 horas de 1gm. A relação UPC é calculada usando uma das seguintes fórmulas: [proteína na urina]/[creatinina na urina] - se a proteína e a creatinina forem relatadas em mg/dL
• Pode ter recebido imunoterapia anterior com interferon (IFN) e/ou interleucina-2 (IL-2) ou a combinação de IFN/IL2 ou quimioterapia anterior (ou seja, gencitabina e capecitabina).
• Deve ter falhado pelo menos 1 agente biológico anterior (sunitinib, sorafenib ou temsorlimus). Não há limite para o número de terapias anteriores.
• Pelo menos 14 dias devem ter decorrido desde o último tratamento. Deve ter recuperado de quaisquer efeitos adversos da terapia anterior.
• Pode ter recebido radioterapia prévia. Pelo menos 21 dias devem ter decorrido desde a conclusão da radioterapia anterior. Deve ter recuperado de todas as toxicidades associadas no momento do registro.
• Mulheres grávidas ou lactantes não elegíveis devido aos potenciais efeitos colaterais teratogênicos de 5-azacitidina e bevacizumabe no feto em desenvolvimento ou lactente. Mulheres e homens com potencial reprodutivo devem ter concordado em usar um método contraceptivo eficaz.
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à 5-azacitidina ou bevacizumabe não são elegíveis.
• O envolvimento em estudos correlativos deve ser oferecido a todos os pacientes, mas não é obrigatório.
• Nenhuma outra malignidade anterior é permitida, exceto para o seguinte: câncer de pele basocelular ou escamoso tratado adequadamente, câncer cervical in situ, câncer de estágio I ou II adequadamente tratado do qual o paciente está em remissão completa ou qualquer outro câncer do qual o paciente tenha está livre da doença há 2 anos.
• Deve ser informado sobre a natureza investigativa deste estudo e deve assinar e dar consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais e federais.

Critério de exclusão

• Doença cardíaca: Insuficiência cardíaca congestiva > classe II NYHA. Não deve ter angina instável (sintomas anginosos em repouso) ou angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses) ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
• Metástase cerebral conhecida. Os pacientes com sintomas neurológicos devem ser submetidos a uma tomografia computadorizada/ressonância magnética do cérebro para excluir a metástase cerebral.
• Os pacientes que receberam bevacizumabe anteriormente são elegíveis para a fase I do estudo, mas inelegíveis para o estudo da fase II.
• Arritmias ventriculares cardíacas que requerem terapia antiarrítmica.
• Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal.
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite crônica B ou C.
• Infecção clinicamente grave ativa > CTCAE Grau 2.
• Trombose ou eventos embólicos, como acidente vascular cerebral, incluindo ataques isquêmicos transitórios nos últimos 6 meses. Pacientes com trombose da VCI relacionada ao tumor são elegíveis.
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
• Cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o primeiro medicamento do estudo.