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Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit von HPN-100 im Vergleich zu Natriumphenylbutyrat bei Kindern mit Störungen des Harnstoffzyklus

18. Juni 2024 aktualisiert von: Amgen

Eine offene Phase-2-Switch-Over-Studie mit fester Sequenz zur Sicherheit und Verträglichkeit von HPN-100 im Vergleich zu Natriumphenylbutyrat bei Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren mit Störungen des Harnstoffzyklus mit einer Verlängerung der Langzeitsicherheit

Protokoll HPN-100-005 war die erste Studie zu HPN-100 bei pädiatrischen Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen (UCDs) und war eine Open-Label-Switch-Over-Studie mit fester Sequenz zu HPN-100 mit einer Langzeitdauer (12 Monate ) Sicherheitserweiterung zur Bewertung der Sicherheit von HPN-100 und zur prospektiven Bewertung seiner Fähigkeit zur Kontrolle von Blutammoniak im Vergleich zu Natriumphenylbutyrat (NaPBA). Nach DSMB-Überprüfung der ersten zehn Probanden, die den Umstellungsteil der Studie abgeschlossen hatten, und mit DSMB-Zustimmung wurden bis zu 20 weitere Probanden in den Sicherheitserweiterungsteil der Studie aufgenommen. HPN-100 ist ein Triglycerid, das einen ähnlichen Wirkmechanismus wie NaPBA hat. Es ist eine Flüssigkeit mit minimalem Geschmack und Geruch. Drei Teelöffel HPN-100 (~17,4 ml) liefert eine äquivalente Menge an PBA zu 40 Tabletten NaPBA.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies war eine Open-Label-Switch-Over-Studie mit fester Sequenz zu HPN-100 mit einem langfristigen (12 Monate) Sicherheitserweiterungsteil, der darauf ausgelegt war, die Sicherheit von HPN-100 bei pädiatrischen Probanden zu bewerten und die Fähigkeit von HPN prospektiv zu bewerten -100 zur Kontrolle von Blutammoniak im Vergleich zu NaPBA.

Den Probanden, die an der Umstellung teilnahmen, wurde NaPBA in der ersten Woche dreimal täglich (TID) zu den Mahlzeiten und in der zweiten Woche die gleiche PBA-Moläquivalentdosis von HPN-100 verabreicht. Wenn es Sicherheitsbedenken hinsichtlich eines einstufigen Übergangs von NaPBA zu HPN-100 gab, konnte der Übergang nach Ermessen des Prüfarztes in zwei Schritten erfolgen, sodass die Probanden in der zweiten Woche 50 % der PBA-Äquivalentdosis als NaPBA erhalten und 50 % als HPN-100, bevor sie in der dritten Woche 100 % der PBA-Äquivalentdosis als HPN-100 erhalten. Serielle Blutproben wurden für PK- und Blutammoniak-Beurteilungen entnommen, nachdem jedes Medikament einen stabilen Zustand erreicht hatte, der etwa 4 Tage nach Beginn der Behandlung mit 100 % NaPBA oder HPN-100 erreicht wurde.

Den Probanden, die den Umstellungsteil der Studie abgeschlossen haben, und bis zu 20 weiteren Probanden wurde die Möglichkeit geboten, die Studie fortzusetzen, indem sie in den Sicherheitsverlängerungsteil der Studie eintraten, um weiterhin bis zu 12 unverblindetes HPN-100 zu erhalten Monate.

Bei Probanden, die die Studie während der Umstellungsphase nach der Aufnahme vorzeitig beendeten, wurden Sicherheitsbewertungen durchgeführt, einschließlich Sicherheitslabors und einer einzelnen Blutprobe, die zur Messung von Phenylbutyrat (PBA), dem aktiven Metaboliten Phenylacetat (PAA) und dem terminalen Metaboliten Phenylacetylglutamin (PAGN) entnommen wurde ). Bei Probanden, die sich entweder direkt oder nach der Umstellung in die Sicherheitsverlängerungsphase der Studie eingeschrieben hatten, die Studie jedoch vor Abschluss der Verlängerungsphase vorzeitig beendet hatten, wurden Verfahren in Monat 12 durchgeführt oder mindestens Sicherheitsbewertungen durchgeführt, einschließlich Sicherheitslabors und Ammoniak hatte gezogen. Die Tageszeit, zu der die Blutprobe entnommen wurde, wurde ebenso aufgezeichnet wie die Zeit seit der letzten Medikamenteneinnahme.

Die Probanden befolgten während der gesamten Studie eine stabile Ernährung, wie vom Prüfarzt vorgeschrieben, und die Einhaltung der Ernährung wurde bei jedem Studienbesuch sowohl für den Umstellungs- als auch für den Sicherheitserweiterungsteil der Studie aufgezeichnet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

17

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G1X8
        • The Hospital for Sick Children
  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90095
        • UCLA
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Vereinigte Staaten, 20010
        • The George Washington DC Children's National Medical Center
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10029
        • Mount Sinai School of Medicine
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15201
        • University of Pittsburgh
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • Baylor College of Medicine
    • Washington
      • Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98105
        • Seattle Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

6 Jahre bis 17 Jahre (Kind)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Männliche und weibliche Probanden im Alter von 6-17 Jahren.
  • Unterzeichnete Einverständniserklärung des rechtlich zulässigen Vertreters des Probanden und Zustimmung des Probanden, sofern zutreffend.
  • Diagnose einer Störung des Harnstoffzyklus (Enzym- oder Transportermangel), bestätigt durch enzymatische, biochemische oder Gentests.

  • Auf einer stabilen Dosis von NaPBA für eine Diagnose von UCD für mindestens 1 Woche vor dem Besuch an Tag 1.

    *Probanden, die beim ersten Screening-Besuch keine stabile NaPBA-Dosis erhalten, können während des Screening-Zeitraums auf eine stabile NaPBA-Dosis umgestellt und aufgenommen werden, solange sie mindestens 1 Woche vor Tag 1 eine stabile NaPBA-Dosis erhalten

  • In der Lage, Studienaktivitäten durchzuführen und einzuhalten, einschließlich Blutabnahmen und Urinsammlungen.
  • Negativer Schwangerschaftstest für alle Frauen im gebärfähigen Alter.
  • Alle Frauen im gebärfähigen Alter und alle sexuell aktiven Männer müssen zustimmen, während der gesamten Studie eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

  • Screening auf einen Ammoniakspiegel von ≥ 100 μmol/l oder Anzeichen und Symptome, die auf eine Hyperammonämie hindeuten; Die Probanden können nach Ermessen des Prüfarztes erneut untersucht werden, nachdem ihr Ammoniak kontrolliert wurde.
  • Vorgeschichte von 4 oder mehr hyperammonämischen Ereignissen wie in Abschnitt 3.5.1 definiert in den vorangegangenen 12 Monaten.
  • Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen nach Tag 1.
  • Aktive Infektion (viral oder bakteriell) oder eine andere Erkrankung, die den Ammoniakspiegel erhöhen kann.
  • Jede klinische oder Laboranomalie von Schweregrad 3 oder höher gemäß CTCAE v3.0, mit Ausnahme von Erhöhungen der Leberenzyme Grad 3, definiert als 5- bis 20-fache ULN-Spiegel von ALT/SGPT, Aspartataminotransferase (AST/SGOT) oder Gamma Glutamyltranspeptidase (GGT) bei einem klinisch stabilen Probanden.
  • Jegliche klinische oder Laboranomalie oder ein medizinischer Zustand, der nach Ermessen des Prüfarztes den Probanden durch die Teilnahme an dieser Studie einem erhöhten Risiko aussetzen kann.
  • Anwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie die renale Clearance signifikant beeinflussen (z. B. Probenecid) oder den Proteinkatabolismus erhöhen (z. B. Kortikosteroide), oder andere Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie den Ammoniakspiegel erhöhen (z. B. Valproat), innerhalb von 24 Stunden vor Tag 1 und während der gesamten Dauer die Studium.
  • QTc-Intervall-Verlängerung in der Anamnese oder QTc-Intervall > 450 ms bei Screening oder Baseline.
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen PAA oder PBA.
  • Lebertransplantation, einschließlich hepatozellulärer Transplantation.
  • Derzeit mit Natriumbenzoat oder Carbaglu® (Carglumsäure) behandelt. Nach Ermessen des Prüfarztes können Patienten, die ansonsten zur Teilnahme in Frage kommen, während der 30-tägigen Screening-Periode im Rahmen der Studie und mindestens 7 Tage vor Tag 1 (Besuch 2) auf 100 % NaPBA umgestellt werden.
  • Stillende oder stillende Frauen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: HPN-100 und NaPBA
1 Woche NaPBA-Behandlung, gefolgt von 1 Woche HPN-100-Behandlung.
Arzneimittel: HPN-100
HPN-100 ist ein Triglycerid, das einen ähnlichen Wirkmechanismus wie NaPBA hat. Es ist eine Flüssigkeit mit minimalem Geschmack und Geruch. Drei Teelöffel HPN-100 (~17,4 ml) liefert die gleiche Menge an PBA wie 40 Tabletten NapBA.
Andere Namen:
  • GT4P, Glyceryltri-(4-phenylbutyrat)
Arzneimittel: NaPBA
NaPBA-Tabletten zur oralen Verabreichung und NaPBA-Pulver zur oralen, nasalen oder Gastrostomiesondenverabreichung enthalten den Wirkstoff Natriumphenylbutyrat. NaPBA ist ein Prodrug und wird schnell zu PAA metabolisiert, der metabolisch aktiven Verbindung, die mit Glutamin über Acetylierung konjugiert, um PAGN zu bilden, das von den Nieren ausgeschieden wird.
Andere Namen:
  • GT4P, Glyceryltri-(4-phenylbutyrat)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Rate an unerwünschten Ereignissen während des Umstellungsteils der Studie Rate an unerwünschten Ereignissen (Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen)
Zeitfenster: 1 Woche bei jeder Behandlung für insgesamt 2 Wochen.
Bewertung der Sicherheits- und PK-Eigenschaften von HPN-100 im Vergleich zu Natriumphenylbutyrat (NaPBA) ​​bei pädiatrischen Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen (UCDs)
1 Woche bei jeder Behandlung für insgesamt 2 Wochen.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl und Ursachen von Hyperammonämie-Ereignissen (Sicherheitserweiterung)
Zeitfenster: 1 Jahr

Anzahl der Probanden mit mindestens einer hyperammonämischen Krise.

Die hyperammonämische Krise ist wie folgt definiert:

• Klinische Symptome im Zusammenhang mit Ammoniak von ≥ 100 µmol/L
1 Jahr
Blut-Ammoniak-Kontrolle
Zeitfenster: Tag 7 (NaPBA) ​​und Tag 14 (HPN-100)
Bewertung der Kontrolle von Blutammoniak durch HPN-100 im Vergleich zu NaPBA bei pädiatrischen Patienten mit UCDs.
Tag 7 (NaPBA) ​​und Tag 14 (HPN-100)
NH3 Cmax auf NaPBA vs. HPN-100 am letzten Tag der Behandlung mit jedem Medikament
Zeitfenster: Tag 7 (NaPBA) ​​und Tag 14 (HPN-100)
Blutproben wurden vor der Verabreichung, 4, 8, 12, 16, 20 und 24 Stunden nach der Verabreichung sowohl an Tag 7 (NaPBA) ​​als auch an Tag 14 (HPN-100) entnommen.
Tag 7 (NaPBA) ​​und Tag 14 (HPN-100)
Durchschnittliche Ammoniakwerte auf NaPBA vs. HPN-100 am letzten Tag der Behandlung mit jedem Medikament (Umstellung)
Zeitfenster: Tag 7 (NaPBA) ​​und Tag 14 (HPN-100)
Blutproben wurden vor der Verabreichung, 4, 8, 12, 16, 20 und 24 Stunden nach der Verabreichung sowohl an Tag 7 (NaPBA) ​​als auch an Tag 14 (HPN-100) entnommen.
Tag 7 (NaPBA) ​​und Tag 14 (HPN-100)
Rate (Prozent) der Ammoniakwerte über der Obergrenze des Normalwerts (ULN) bei NaPBA vs. HPN-100
Zeitfenster: Tag 7 (NaPBA) ​​und Tag 14 (HPN-100)
Blutproben wurden vor der Verabreichung, 4, 8, 12, 16, 20 und 24 Stunden nach der Verabreichung sowohl an Tag 7 (NaPBA) ​​als auch an Tag 14 (HPN-100) entnommen.
Tag 7 (NaPBA) ​​und Tag 14 (HPN-100)
Urin-PAGN-24-Stunden-Ausscheidungswerte auf NaPBA vs. HPN-100 (Switch Over)
Zeitfenster: Tag 7 (NaPBA) ​​und Tag 14 (HPN-100)
Urin-PAGN (Phenylacetylglutamin) 24-Stunden-Ausscheidung. Urin wurde während 0–12 Stunden und 12–24 Stunden gesammelt.
Tag 7 (NaPBA) ​​und Tag 14 (HPN-100)
Plasma-PAA (Phenylacetat) AUC0-24-Werte auf NaPBA vs. HPN-100 am letzten Tag der Behandlung mit jedem Medikament
Zeitfenster: Tag 7 (NaPBA) ​​und Tag 14 (HPN-100)
Blutproben wurden vor der Verabreichung, 4, 8, 12, 16, 20 und 24 Stunden nach der Verabreichung sowohl an Tag 7 (NaPBA) ​​als auch an Tag 14 (HPN-100) entnommen.
Tag 7 (NaPBA) ​​und Tag 14 (HPN-100)
Plasma-PBA (Phenylbutyrat)-AUC0-24-Werte auf NaPBA vs. HPN-100 am letzten Tag der Behandlung mit jedem Medikament
Zeitfenster: Tag 7 (NaPBA) ​​und Tag 14 (HPN-100)
Blutproben wurden vor der Verabreichung, 4, 8, 12, 16, 20 und 24 Stunden nach der Verabreichung sowohl an Tag 7 (NaPBA) ​​als auch an Tag 14 (HPN-100) entnommen.
Tag 7 (NaPBA) ​​und Tag 14 (HPN-100)
Plasma-PAGN-AUC0-24-Werte auf NaPBA vs. HPN-100 am letzten Tag der Behandlung mit jedem Medikament
Zeitfenster: Tag 7 (NaPBA) ​​und Tag 14 (HPN-100)
Blutproben wurden vor der Verabreichung, 4, 8, 12, 16, 20 und 24 Stunden nach der Verabreichung sowohl an Tag 7 (NaPBA) ​​als auch an Tag 14 (HPN-100) entnommen.
Tag 7 (NaPBA) ​​und Tag 14 (HPN-100)
Lebensqualität Bewertet durch den SF-15-Fragebogen
Zeitfenster: 1 Jahr

Wechsel von der Baseline zu Monat 12.

Der SF 15-Fragebogen besteht aus 15 Fragen, die Folgendes bewerten:

  • Körperliche Funktionsfähigkeit (5 Fragen)
  • Emotionale Funktion (4 Fragen)
  • Soziales Funktionieren (3 Fragen)
  • Funktionieren der Schule (3 Fragen) Die Items wurden auf einer 5-Punkte-Likert-Skala von 0 (nie) bis 4 (fast immer) oder einer 3-Punkte-Skala (0 [überhaupt nicht], 2 [manchmal] oder 4 [ein lot] für den Selbstbericht des Kleinkinds). Die Items wurden umgekehrt bewertet und wie folgt linear auf eine Skala von 0–100 transformiert: 0 = 100, 1 = 75, 2 = 50, 3 = 25 und 4 = 0. Die Gesamtpunktzahl war eine Skala von 0–100 (gemittelt aus jedem Funktionsbereich). Auf der Skala von 0 bis 100 ist 0 das schlechteste Ergebnis und 100 das beste Ergebnis.

Die verbesserte Lebensqualität zeigte sich in einem erhöhten Gesamtscore von der Baseline bis zum 12. Monat.
1 Jahr

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Amgen

Ermittler

  • Studienleiter: MD, Amgen

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. März 2010

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. August 2011

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. August 2011

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

24. Juli 2009

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

27. Juli 2009

Zuerst gepostet (Geschätzt)

28. Juli 2009

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

11. Juli 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

18. Juni 2024

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • HPN-100-005

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Anonymisierte individuelle Patientendaten für Variablen, die zur Beantwortung der spezifischen Forschungsfrage in einer genehmigten Datenfreigabeanfrage erforderlich sind.

IPD-Sharing-Zeitrahmen

Anfragen zur Datenfreigabe im Zusammenhang mit dieser Studie werden ab 18 Monaten nach Ende der Studie berücksichtigt, wenn entweder 1) das Produkt und die Indikation sowohl in den USA als auch in Europa die Marktzulassung erhalten haben oder 2) die klinische Entwicklung für das Produkt und/oder die Indikation eingestellt wird und die Daten werden nicht an Aufsichtsbehörden übermittelt. Es gibt kein Enddatum für die Berechtigung, einen Antrag auf Datenfreigabe für diese Studie einzureichen.

IPD-Sharing-Zugriffskriterien

Qualifizierte Forscher können eine Anfrage einreichen, die die Forschungsziele, das/die Amgen-Produkt(e) und die Amgen-Studie(n) im Umfang, die Endpunkte/Ergebnisse von Interesse, den statistischen Analyseplan, die Datenanforderungen, den Veröffentlichungsplan und die Qualifikationen des/der Forscher(s) enthält. Im Allgemeinen gewährt Amgen keine externen Anfragen nach individuellen Patientendaten zum Zweck der Neubewertung von Sicherheits- und Wirksamkeitsproblemen, die bereits in der Produktkennzeichnung angesprochen wurden. Die Anfragen werden von einem Ausschuss aus internen Beratern geprüft. Bei Nichtgenehmigung wird ein unabhängiges Prüfgremium für die Datenfreigabe ein Schlichtungsverfahren einleiten und die endgültige Entscheidung treffen. Nach der Genehmigung werden die zur Beantwortung der Forschungsfrage erforderlichen Informationen im Rahmen einer Vereinbarung zur Datenweitergabe bereitgestellt. Dazu können anonymisierte individuelle Patientendaten und/oder verfügbare Begleitdokumente gehören, die Fragmente des Analysecodes enthalten, sofern in den Analysespezifikationen bereitgestellt. Weitere Details finden Sie unter der untenstehenden URL.

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • STUDIENPROTOKOLL
  • SAFT
  • ICF
  • CSR

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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