NOMOTHETICOS: Nichtlineare Modellierung der Wirkung von Schilddrüsenhormonen auf die Thyrotropin-Inkretion in bestätigter Open-Loop-Situation (NOMOTHETICOS)

Die Kontrolle der Schilddrüsenhormon-Homöostase ist für die Funktion und Entwicklung des Organismus und damit für die individuelle Gesundheit unerlässlich. Es ist daher nicht verwunderlich, dass die Funktion der Schilddrüse von einem komplexen, mehrschleifigen Feedback-Steuerungssystem gesteuert wird.

Heutzutage ist die zentrale Komponente des thyreotropen Feedback-Kontrollsystems auf physiologischer Ebene noch wenig verstanden. Daher wurden in mathematischen Modellen verschiedene funktionelle Zusammenhänge vorgeschlagen, die die Rückkopplungshemmung der Thyreotropin-Inkretion durch Schilddrüsenhormone beschreiben [Danziger und Elmergreen 1956, Roston 1959, Norwich und Reiter 1965, DiStefano und Stear 1968, DiStefano 1969, Saratchandran et al. 1973, Liet al. 1995, Dietrichet al. 2004, Degonet al. 2008, Jonklaas und Soldin 2008, Hörmann et al. 2010]. Die meisten dieser Modelle liefern keine biochemischen Erklärungen für die postulierten funktionellen Zusammenhänge.

Dennoch wurden einige klinische Anwendungen dieser Modelle entwickelt, obwohl ihr diagnostisches Potenzial normalerweise eher begrenzt ist [Yagi et al. 1997, Pohlenz et al. 1999, Jostelet al. 2009].

Unter der Annahme, dass die Reaktion der Hypophyse auf periphere Schilddrüsenhormone durch aktive transmembrane Thyroxin-Transportmechanismen bestimmt wird [Dietrich et al. 2008], die intrazelluläre Dejodierung von Thyroxin (T4), die Bindung von entstandenem Trijodthyronin (T3) an Jodthyroninrezeptoren und schließlich deren hemmende Wirkung auf die mRNA-Expression, Translation und Freisetzung von TRH, wurde ein neuartiges, physiologisch motiviertes Modell entwickelt, dem zugrunde liegt zu kompartimentanalytischen Ansätzen, Michaelis-Menten-Kinetik und nicht kompetitiver divisiver Hemmung [Dietrich et al. 2004]. Dieses Modell wurde jedoch im klinischen Kontext nicht ausreichend evaluiert.

Ziel der NOMOTHETICOS-Studie ist es, neue Einblicke auf Systemebene in die thyreotrope Funktion der Hypophyse zu liefern. Diese unizentrische Querschnittsstudie vergleicht verschiedene Modelle der Rückkopplungshemmung mittels moderner statistischer Methoden wie nichtlinearer Regression und Akaike-Informationskriterium. Strukturparameter werden in vivo aus Open-Loop-Analysen bei Patienten mit unterbrochener Rückkopplung im Gleichgewicht erhalten.

Diese Parameter können als theoretische Grundlage für mögliche zukünftige Studien zur Entwicklung fortschrittlicher diagnostischer Bewertungsmethoden der thyreotropen Hypophysenfunktion dienen.